恩西地平Enasidenib作为全球首个针对异柠檬酸脱氢酶2（IDH2）突变的靶向药物，为携带IDH2突变的急性髓系白血病（AML）患者带来了新的治疗希望。在临床应用中，其血液学改善时间以及耐药情况备受关注。

　　血液学改善时间

　　多项临床试验为恩西地平治疗IDH2突变AML的血液学改善时间提供了关键数据。在一项纳入199例复发或难治性AML患者的单臂研究中，经过至少6个月的治疗后，约19%的患者实现完全缓解，中位缓解持续期为8.2个月；4%的患者实现部分血液学缓解，中位缓解持续期为9.6个月。这表明部分患者在相对较短的时间内，血液学指标能够得到显著改善。

　　从首次应答时间来看，约50%的患者在用药1.9个月时首次出现治疗应答，应答出现时间范围为0.5 - 7.5个月；另外50%的患者则需要更长时间才会出现首次应答。而达到最佳治疗应答方面，50%的患者在持续用药3.7个月后达到最佳治疗应答，最佳应答时间范围为0.6 - 11.2个月，另外50%的患者达到最佳应答所需时间更长。这说明不同患者对恩西地平的治疗反应存在差异，血液学改善的时间也不尽相同。

　　在输血依赖改善方面，研究入组时有157例患者因AML需要接受红细胞或血小板输注治疗，经恩西地平治疗后，34%的患者不再需要输注血液制品。这一数据体现了恩西地平在改善患者输血依赖、提高生活质量方面的积极作用，且这种改善通常在治疗一段时间后逐渐显现。

　　耐药情况分析

　　恩西地平治疗过程中可能会出现耐药现象，影响患者的治疗效果和生存期。目前研究发现，恩西地平耐药与多种因素相关。其中，MEK1/2突变、PI3K/AKT通路激活等是常见的耐药机制。当这些信号通路发生异常激活时，肿瘤细胞可能会绕过恩西地平对IDH2酶的抑制作用，继续生长和增殖。

　　从临床数据来看，在AG221 - C - 001研究中，部分患者会出现疾病进展，这可能与耐药有关。尽管恩西地平单药治疗复发或难治性AML患者的客观缓解率（ORR）达40.3%，但仍有相当一部分患者对治疗无反应或后期出现耐药。

　　不同基因突变亚型的患者对恩西地平的耐药情况也存在差异。例如，IDH2 R140Q突变患者的ORR为45%，高于R172K突变的32%，这可能暗示不同突变亚型在耐药机制和药物敏感性上有所不同。高突变负荷（>20%变异等位基因频率）患者的完全缓解（CR）率为30%，而低负荷组仅为15%，也表明突变负荷可能影响患者对恩西地平的耐药性和治疗效果。

　　应对耐药策略

　　针对恩西地平治疗过程中出现的耐药问题，科研人员正在探索多种应对策略。联合用药是一种重要的研究方向。例如，恩西地平联合FAK抑制剂defactinib治疗NRAS突变黑色素瘤的研究为AML治疗提供了借鉴思路。在AML中，恩西地平联合维奈克拉可使复发或难治性AML患者ORR达70%，CR率57%，中位总生存期（OS）延长至19.7个月；恩西地平联合阿扎胞苷治疗新诊断AML患者，ORR为61%，CR率43%，中位无事件生存期（EFS）11.6个月。这些联合治疗方案通过不同作用机制的药物协同作用，有望克服耐药问题，提高治疗效果。

　　此外，对于出现耐药的患者，重新进行基因检测非常重要。通过检测明确耐药机制后，可以针对性地更换药物或调整治疗方案。例如，如果发现是由于特定基因突变导致的耐药，可考虑更换对该突变有效的其他靶向药物。

　　恩西地平在治疗IDH2突变AML中能够使部分患者在一定时间内实现血液学改善，但耐药问题仍不可忽视。

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