NRAS突变在黑色素瘤中较为常见，约20% - 25%的晚期黑色素瘤患者携带此类突变。该突变通过激活MAPK信号通路，促进肿瘤细胞增殖和抗凋亡，给患者的治疗带来极大挑战。比美替尼作为一种MEK抑制剂，成为NRAS突变黑色素瘤的重要治疗选择，在改善患者无进展生存期及应对联合用药耐药方面发挥着关键作用。

　　无进展生存期相关研究数据

　　NEMO试验是一项全球多中心Ⅲ期研究，它为比美替尼治疗NRAS突变黑色素瘤的无进展生存期提供了重要数据。该试验纳入402例未经治疗或免疫治疗进展的ⅢC/Ⅳ期NRAS突变黑色素瘤患者，按2:1比例随机分配至比美替尼组（45mg bid）或达卡巴嗪组。结果显示，比美替尼组中位无进展生存期（PFS）为2.8个月，显著优于达卡巴嗪组的1.5个月（HR = 0.62，95%CI 0.47 - 0.80，P < 0.001）。这表明比美替尼能有效延缓疾病进展，为患者争取更多生存时间。

　　亚组分析进一步揭示了不同患者群体从比美替尼治疗中获益的差异。内脏转移患者（HR = 0.58）和≥3个器官转移患者（HR = 0.51）从比美替尼治疗中获益更为显著。这说明对于病情较为严重、转移范围较广的患者，比美替尼仍能发挥一定的治疗作用，改善其无进展生存期。

　　联合用药的探索与耐药管理

　　尽管比美替尼单药治疗在一定程度上改善了NRAS突变黑色素瘤患者的无进展生存期，但单药治疗仍面临耐药挑战。研究显示，比美替尼耐药与MEK1/2突变、PI3K/AKT通路激活相关。为了克服耐药问题，科研人员开展了多项联合用药的研究。

　　在MEK + FAK抑制剂联合治疗方面，Ib/Ⅱ期试验中，比美替尼联合FAK抑制剂defactinib治疗NRAS突变黑色素瘤取得了一定成果。该试验的客观缓解率（ORR）达19.5%，对于CDKN2A/CDK4/CCND1共突变患者，ORR提升至32.5%。这表明针对特定基因共突变的患者，联合FAK抑制剂可能是一种有效的治疗策略，能够提高治疗效果，延缓耐药的发生。

　　MEK + 免疫治疗的联合方案也在探索中。KEYNOTE - 022试验探索了比美替尼联合帕博利珠单抗治疗NRAS突变黑色素瘤的效果。虽然ORR未显著提升，但无进展生存期延长至4.1个月，提示免疫微环境调控潜力。这为进一步优化联合治疗方案提供了方向，通过调节免疫微环境，可能增强比美替尼的治疗效果，延长患者的无进展生存期。

　　耐药管理策略

　　面对比美替尼联合用药的耐药问题，需要采取有效的管理策略。对于出现耐药的患者，应重新进行基因检测，明确耐药机制。如果是由于特定基因突变导致的耐药，可以考虑更换针对性的靶向药物或调整联合用药方案。例如，对于MEK1/2突变导致的耐药，可尝试联合其他作用于不同靶点的药物。

　　此外，在治疗过程中应密切监测患者的病情变化和不良反应。定期进行影像学检查，评估肿瘤的大小和转移情况；监测血液指标，如血常规、肝肾功能等，及时发现和处理可能出现的不良反应。根据患者的具体情况，适时调整治疗方案，如减量、暂停用药或更换药物等，以提高治疗的安全性和有效性。

　　比美替尼在治疗NRAS突变黑色素瘤中，通过多项临床试验证实了其在改善无进展生存期方面的有效性。同时，联合用药的研究为克服耐药问题提供了新的思路和方法。通过合理的耐药管理策略，能够进一步提高比美替尼的治疗效果，为NRAS突变黑色素瘤患者带来更多的生存希望。

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