KRAS G12C突变是结直肠癌（CRC）治疗领域的“无人区”。作为最常见的驱动基因突变之一，KRAS G12C在转移性结直肠癌（mCRC）中的发生率约为3%-4%，但传统化疗和靶向治疗（如EGFR抑制剂）对其效果有限，患者5年生存率不足10%。阿达格拉西布（Adagrasib，商品名Krazati）作为全球第二款获批的KRAS G12C抑制剂，通过与西妥昔单抗（Cetuximab）联合治疗，成功突破了单药疗效瓶颈，为KRAS G12C突变型结直肠癌患者开辟了新的治疗路径。

　　单药治疗的局限：耐药机制与疗效瓶颈

　　KRAS G12C突变导致蛋白持续激活，驱动肿瘤细胞增殖和存活。尽管阿达格拉西布通过共价结合不可逆地抑制突变蛋白，但单药治疗在结直肠癌中的疗效仍不理想。KRYSTAL-1试验的初步结果显示，阿达格拉西布单药治疗KRAS G12C突变型mCRC的客观缓解率（ORR）仅为19%，中位无进展生存期（PFS）为5.6个月。进一步分析发现，单药治疗易引发适应性耐药，例如EGFR信号通路的反馈性重新激活，导致肿瘤细胞绕过KRAS阻断继续增殖。

　　耐药机制的复杂性在CodeBreaK-300试验中得到验证。该试验通过配对血浆样本的生物标志物分析，揭示了多种耐药途径，包括TP53、DNMT3A、ERBB2和LRP1B的突变，以及KRAS拷贝数变异增加。这些发现表明，KRAS G12C突变型mCRC的耐药性具有多克隆性和异质性，单一靶点抑制难以彻底阻断肿瘤生长。

　　联合治疗的理论基础：双重阻断与协同效应

　　联合治疗的核心逻辑在于通过多靶点抑制克服耐药性。阿达格拉西布与西妥昔单抗的联合方案基于以下机制：

　　协同抑制肿瘤细胞增殖：阿达格拉西布阻断KRAS G12C突变驱动的MAPK通路，而西妥昔单抗抑制EGFR信号，切断肿瘤细胞的上游激活信号。

　　延缓耐药发生：西妥昔单抗可抑制EGFR通路的反馈性激活，减少阿达格拉西布耐药克隆的扩增。

　　增强免疫微环境激活：KRAS突变肿瘤常伴随免疫抑制性微环境，联合治疗可能通过减少免疫抑制细胞（如Tregs）和增加效应T细胞浸润，改善抗肿瘤免疫应答。

　　临床数据验证：KRYSTAL-1试验的突破性结果

　　KRYSTAL-1试验是阿达格拉西布联合治疗的关键证据。该试验的结直肠癌队列纳入94例既往接受过治疗的KRAS G12C突变型mCRC患者，接受阿达格拉西布（600mg，每日两次）联合西妥昔单抗治疗。中位随访11.9个月后，结果显示：

　　疗效显著：ORR达34.0%，疾病控制率（DCR）为85.1%，中位PFS为6.9个月，中位总生存期（OS）为15.9个月。

　　持久缓解：中位缓解持续时间（DOR）为5.8个月，31%的患者缓解超过6个月。

　　安全性可控：所有患者均发生治疗相关不良事件（TRAE），但27.7%为3-4级，无5级不良事件，且无TRAE导致停药。

　　探索性分析进一步揭示了联合治疗的生物学基础。通过循环肿瘤DNA（ctDNA）监测发现，基线时存在EGFR扩增或KRAS拷贝数变异的患者，联合治疗的疗效更优，提示生物标志物可指导精准治疗。

　　对比其他联合方案：疗效与安全性的平衡

　　阿达格拉西布并非唯一探索联合治疗的KRAS G12C抑制剂。索托拉西布（Sotorasib）与帕尼单抗（Panitumumab）的联合方案在CodeBreaK-101试验中显示ORR达57.5%，DCR为92.5%，中位PFS为8.2个月，中位OS为17.9个月。然而，该方案需联合化疗（FOLFIRI），导致≥3级毒性发生率高达50%，化疗相关停药率达40%。相比之下，阿达格拉西布联合西妥昔单抗的毒性更轻，3-4级TRAE发生率仅27.7%，且无需化疗，更适合体能状态较差的患者。

　　新一代KRAS G12C抑制剂也在探索联合策略。例如，olomorasib联合西妥昔单抗在Ⅰ/Ⅱ期LOXO-RAS-20001试验中显示ORR为42%，中位PFS为7.5个月，安全性与阿达格拉西布联合方案相似。格索雷塞（Garsorasib）联合西妥昔单抗在Ⅱ期D1553-101试验中亦展现初步疗效，但需进一步验证。

　　临床应用实践：从试验到标准的转化

　　阿达格拉西布联合西妥昔单抗已于2024年6月获FDA批准，用于治疗既往接受过治疗的KRAS G12C突变型mCRC患者。其临床应用需关注以下要点：

　　患者筛选：优先选择体能状态良好、既往治疗线数较少的患者。探索性分析提示，左侧肿瘤患者和早期使用联合方案的患者生存获益更显著。

　　剂量调整：阿达格拉西布需每日两次口服，西妥昔单抗初始剂量为400 mg/m²，维持剂量为250 mg/m²每周或500 mg/m²每两周。需密切监测电解质紊乱（如低镁血症）和皮肤毒性（如痤疮样皮炎）。

　　长期管理：尽管联合治疗可延缓耐药，但多数患者仍会进展。进展后可考虑换用其他KRAS G12C抑制剂或参与临床试验（如靶向KRAS/G12C与SHP2抑制剂的联合方案）。

　　阿达格拉西布联合西妥昔单抗的成功，标志着KRAS G12C突变型mCRC治疗从“无药可医”到“有策可循”的转变。

　　阿达格拉西布的仿制药品现已由老挝知名药企卢修斯制药成功研发并推出，其商品名定为LuciAda。对于有需求的患者而言，获取这一仿制药的途径已变得十分便捷。只需登录印度全球药房的官方中文网站——http://www.ingpharma.com，即可轻松下单购买。值得注意的是，该网站是印度全球药房（简称ING药房）在中国地区设立的唯一官方中文服务平台，确保了购药的正规性与安全性。若在购买过程中遇到任何疑问或需要进一步的咨询，患者可随时联系ING药房的专业客服团队，我们将提供详尽的解答与帮助。