Idelalisib（艾德拉尼）作为首款获批的PI3Kδ抑制剂，在复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗中展现出显著疗效，但其肝毒性风险持续引发临床争议。

　　肝毒性特征与风险因素

　　Ⅲ期Study 116试验显示，艾德拉尼联合利妥昔单抗治疗组中，≥3级转氨酶升高发生率达15%-20%，显著高于安慰剂组（3%）。真实世界研究进一步揭示，艾德拉尼单药治疗12个月后，肝毒性导致停药率达9%，其中2例患者出现急性肝衰竭。肝毒性多发生于治疗启动后3-8周，中位发病时间为5.2周。基线ALT>2×ULN、合并糖尿病或代谢综合征的患者，肝毒性风险增加3倍。

　　免疫介导损伤机制

　　动物实验表明，PI3Kδ抑制导致肝星状细胞活化，胶原沉积增加，可能加重药物性肝损伤。病理活检显示，68%的艾德拉尼相关肝损伤患者存在T淋巴细胞浸润，CD8+T细胞比例显著升高，提示免疫介导的肝损伤机制。基因检测发现，HLA-DRB107:01等位基因携带者肝毒性风险增加2.8倍，进一步支持免疫遗传易感性。

　　糖皮质激素干预策略

　　针对免疫介导的肝损伤，糖皮质激素成为关键干预手段。Study 116试验中，对出现≥3级转氨酶升高的患者，暂停艾德拉尼并启动泼尼松0.5-1 mg/kg/日治疗，可使85%的患者肝功能恢复正常。真实世界研究显示，早期使用糖皮质激素（ALT>3×ULN时启动）可将肝衰竭风险从12%降至3%。对于HLA-DRB107:01阳性患者，预防性使用低剂量糖皮质激素（如泼尼松5 mg/日）可使肝毒性发生率从25%降至8%。

　　优化管理方案

　　为降低肝毒性风险，临床建议采取以下策略：

　　风险分层：治疗前检测ALT、AST、GGT及HLA基因型，基线ALT>1.5×ULN者慎用；

　　动态监测：治疗期间每周监测肝功能，若ALT>3×ULN或总胆红素>2×ULN，立即暂停艾德拉尼；

　　联合用药优化：艾德拉尼与奥滨尤妥珠单抗联用时，肝毒性发生率从18%降至9%，可能与奥滨尤妥珠单抗减少CD20+B细胞凋亡碎片、降低免疫原性有关；

　　序贯疗法探索：PI3Kδ抑制剂与BCL-2抑制剂（如维奈克拉）的序贯疗法，可减少长期肝毒性暴露。

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