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KRAS突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗选择相对有限。基于临床前模型中核输出抑制的活性表现，我们评估了这一策略在既往治疗过的晚期KRAS突变NSCLC中的效果。
这是一项塞利尼索（Selinexor）联合多西他赛的多中心1/2期剂量递增试验，主要目的是评估该组合的安全性和耐受性。塞利尼索在多西他赛给药前一周开始服用，以便进行单一疗法的药效学评估。
本研究共纳入了40名患者，中位年龄为66岁，其中55%为女性，85%为白人。研究确定的最大耐受剂量为每周口服60mg塞利尼索，联合每三周静脉注射75mg/m²多西他赛。在治疗过程中，最常见的不良事件包括恶心（73%，其中8%为≥3级）、疲劳（70%，其中5%为≥3级）、中性粒细胞减少症（65%，其中60%为≥3级）和腹泻（58%，其中10%为≥3级）。
在32名可评估疗效的患者中，7名（22%）患者获得了部分缓解，18名（56%）患者疾病稳定。疗效结果与KRAS突变类型无显著相关性，但在TP53野生型病例中观察到更好的疗效，包括更高的疾病控制率和缓解率（分别为27%和80%，相比之下TP53突变型为9%和27%；P=0.03），以及更长的无进展生存期（中位7.4个月对比1.8个月；风险比HR=0.2；95%置信区间CI=0.07-0.67；P=0.003）。此外，在塞利尼索给药后/多西他赛给药前，TP53突变型患者的血清乳酸脱氢酶（LDH）水平平均增加了51U/L，而TP53野生型患者的血清LDH水平则平均降低了48U/L（P=0.06）。
本研究表明，塞利尼索联合多西他赛在晚期KRAS突变NSCLC患者中具有较好的耐受性，并且在TP53野生型病例中显示出良好的疗效。此外，塞利尼索单一疗法在TP53野生型病例中也可能具有一定的活性。
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