众多临床研究已揭示表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）与血管内皮生长因子抑制剂之间存在的协同作用。基于这一发现，我们提出假设：在奥希替尼耐药机制出现后，阿法替尼与贝伐珠单抗的联合治疗仍能发挥显著的临床效果。

　　本研究纳入的是对奥希替尼产生耐药的EGFR突变非小细胞肺癌患者。治疗方案为阿法替尼每日30-40毫克，联合每三周一次的贝伐珠单抗15毫克/公斤，持续治疗直至疾病进展。为了深入探究耐药机制，我们对奥希替尼治疗失败后的患者进行了血浆和组织学的重新活检，通过深度测序技术全面分析基因变异和拷贝数变化。

　　研究共招募了28名患者。结果显示，治疗的有效率和疾病控制率分别达到17.9%和78.6%，中位缓解持续时间为9.0个月（范围4.2-22.3个月）。此外，患者的中位无进展生存期和中位总生存期分别为2.7个月和9.3个月。

　　在重新活检中，我们成功获取了28份（100%）血浆样本和/或21份（75%）组织学样本。分析发现，存在多种耐药相关基因突变，包括TP53（61%）、T790M（54%）、罕见EGFR突变（32%）、MET（32%）、C797S（21%）、BRAF（11%）、HER2（7%）、KRAS（7%）和PI3K（7%）。值得注意的是，6名C797S突变患者中有1名（17%）实现了完全缓解，而9名罕见EGFR突变患者中有3名（33%）获得了放射学缓解。此外，15名T790M阳性患者和6名EGFR下游信号突变（BRAF、KRAS或PI3K）阳性患者均未观察到治疗反应；然而，在13名T790M阴性患者中，有5名（38%）表现出治疗反应。

　　在安全性方面，≥3级且发生率≥5%的不良事件包括高血压（29%）、蛋白尿（7%）和腹泻（7%）。值得庆幸的是，本研究中未出现治疗相关死亡或间质性肺疾病。

　　根据奥希替尼耐药后的重新活检结果，特定患者群体可以从阿法替尼联合贝伐珠单抗的治疗中获得显著的临床益处。

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