约7%的雌激素受体阳性（ER+）转移性乳腺癌（MBC）患者携带AKT1 E17K激活突变。本报告基于一项多部分、首次人体的I期研究（NCT01226316），旨在探讨在AKT1 E17K突变的ER+ MBC患者扩展队列中，口服AKT抑制剂卡帕塞替尼作为单药治疗或联合氟维司群治疗的耐受性和疗效。

　　研究纳入通过局部（下一代测序）或中心（基于血浆的BEAMing技术）检测确认携带AKT1 E17K突变的患者。这些患者接受卡帕塞替尼480 mg每天两次，连续4天，停药3天，每周一次；或400 mg每天两次联合标准剂量的氟维司群治疗。研究的主要终点包括安全性、客观缓解率（ORR，依据RECIST v1.1标准）、无进展生存期（PFS）以及24周临床获益率（CBR 24）。同时，在联合治疗组中进行了生物标志物分析。

　　共计63名经过多线治疗的患者参与了本研究，其中20名接受卡帕塞替尼单药治疗，43名接受卡帕塞替尼联合氟维司群治疗。单药治疗组的ORR为20%；而在联合治疗组中，对于既往未接受过氟维司群治疗的患者，ORR为36%，对于既往接受过氟维司群治疗但疾病进展的患者，ORR为20%，尽管这部分患者可能在基线时患有更具侵袭性的疾病。通过BEAMing技术（95%，41/43）、液滴数字PCR（80%，33/41）和新一代测序（76%，31/41）可在血浆中检测到AKT1 E17K突变。研究发现，第2周期第1天AKT1 E17K突变水平降低≥50%与PFS的改善显著相关。此外，联合治疗相较于单药治疗表现出更好的耐受性，最常见的≥3级不良事件发生率较低，如皮疹（9% vs. 20%）、高血糖（5% vs. 30%）和腹泻（5% vs. 10%）。

　　卡帕塞替尼在经过多线治疗的AKT1 E17K突变ER+ MBC患者中展现出具有临床意义的疗效，包括那些既往接受氟维司群治疗后疾病进展的患者。联合氟维司群治疗不仅改善了患者的耐受性，还可能提高了治疗的活性。这一发现为携带AKT1 E17K突变的ER+ MBC患者提供了新的治疗策略。

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