磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/AKT信号通路在三阴性乳腺癌（TNBC）中常呈现异常激活状态。AKT抑制剂卡帕塞替尼在TNBC模型中已展现出临床前活性，其药物敏感性与PI3K或AKT的激活及/或PTEN的缺失紧密相关。基于此，PAKT试验旨在探究卡帕塞替尼联合紫杉醇作为TNBC一线治疗的安全性与有效性。

　　本研究纳入了未经治疗的转移性TNBC女性患者。共计140名患者被随机分配（1:1比例）至两组，一组接受紫杉醇90 mg/m²（第1、8、15天给药）联合卡帕塞替尼（400 mg，每日两次，第2-5、9-12、16-19天给药），另一组则接受紫杉醇联合安慰剂治疗，每28天为一个治疗周期，直至疾病进展或发生不可接受的毒性反应。研究的主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点则涵盖PIK3CA/AKT1/PTEN突变亚组的总生存期（OS）、PFS及OS、肿瘤反应以及安全性评估。

　　结果显示，卡帕塞替尼联合紫杉醇组的中位PFS为5.9个月，相较于安慰剂联合紫杉醇组的4.2个月有所延长（风险比[HR]=0.74；95%置信区间[CI]，0.50至1.08；单侧P=0.06[未达预定显著性水平，单侧P=0.10]）。然而，在总生存期方面，卡帕塞替尼联合紫杉醇组的中位OS达到了19.1个月，显著优于安慰剂组的12.6个月（HR=0.61；95% CI，0.37至0.99；双侧P=0.04）。特别地，在PIK3CA/AKT1/PTEN突变的肿瘤患者（n=28）中，卡帕塞替尼联合紫杉醇组的中位PFS为9.3个月，远高于安慰剂组的3.7个月（HR=0.30；95% CI，0.11至0.79；双侧P=0.01）。

　　在安全性方面，卡帕塞替尼联合紫杉醇组与安慰剂组相比，最常见的≥3级不良事件分别为腹泻（13% vs 1%）、感染（4% vs 1%）、中性粒细胞减少症（3% vs 3%）、皮疹（4% vs 0%）和疲劳（4% vs 0%）。

　　TNBC一线治疗中添加AKT抑制剂卡帕塞替尼至紫杉醇方案，虽未能在全体患者中显著延长PFS至预定显著性水平，但显著提高了总生存期，尤其在PIK3CA/AKT1/PTEN突变的肿瘤患者中获益更为显著。因此，卡帕塞替尼在TNBC的治疗中展现出了良好的潜力，值得进一步深入研究。

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