福巴替尼（futibatinib）是一种口服、高选择性且不可逆的成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1-4抑制剂，对携带FGFR畸变的肿瘤在临床前研究中展现出显著活性。本项首次人体的I期剂量递增研究旨在评估福巴替尼在晚期实体瘤患者中的安全性、药代动力学及药效学特性。

　　研究遵循标准的3+3剂量递增设计，纳入了对标准治疗难治的晚期实体瘤患者。这些患者分别接受了8-200毫克每周三次（tiw）或4-24毫克每日一次（qd）的福巴替尼治疗。

　　共有86名患者参与了本研究，其中9个tiw队列（n=42）和5个qd队列（n=44）。在这些患者中，71名（83%）的肿瘤存在FGF/FGFR畸变。在24毫克qd队列中，9名患者中有3名出现了剂量限制性毒性，包括丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶和血胆红素3级升高（各n=1）。基于这些数据，最大耐受剂量（MTD）被确定为20毫克qd；而对于tiw给药方案，未定义MTD。

　　在全体患者（n=86）中，最常见的治疗相关不良事件（TE不良反应）包括高磷血症（59%）、腹泻（37%）和便秘（34%）；48%的患者经历了3级TE不良反应。这些TE不良反应分别导致55%、14%和3%的患者出现剂量中断、剂量减少和治疗停止。药代动力学分析显示，所有qd给药的药代动力学均与剂量成正比，但并非所有tiw剂量都进行了评估，在80至200毫克tiw之间观察到了饱和度。

　　在两个给药方案中，血清磷水平均随福巴替尼剂量的增加而增加，但qd给药方案中观察到的暴露-反应关系更为显著。这支持了将20毫克qd作为推荐的II期治疗剂量（RP2D）。

　　在疗效方面，共有5名患者观察到了部分缓解，其中包括3名FGFR2融合阳性肝内胆管癌患者和2名FGFR1突变原发性脑肿瘤患者。此外，41名患者（48%）的病情保持稳定。

　　福巴替尼在晚期实体瘤患者中展现出了可控的安全性、药效活性以及初步的缓解效果。本项I期剂量递增研究的结果支持将20毫克qd的福巴替尼作为推荐的II期治疗剂量。

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