胆管癌（CCA）与较差的生存结果相关，在不可切除或转移的情况下治疗选择有限。癌症治疗的精准医学方法揭示了新的治疗选择，为传统化疗策略提供了替代方案。在大约 10-15% 的胆管癌中发现了异柠檬酸脱氢酶 1 ( IDH1 ) 突变，并且可能是 艾伏尼布Ivosidenib（一种突变IDH1的口服选择性抑制剂）的靶点。

　　IDH1突变型胆管癌的发病机制

　　IDH1突变与胆管癌的关联：

　　· 研究发现，IDH1突变在肝内胆管癌（ICC）中的发病率较高，可达23%。这种突变与长期总生存密切相关，并且是肿瘤切除后至复发维持时间的独立因素。

　　· IDH1突变会导致细胞代谢异常，具体表现为IDH1突变酶催化异柠檬酸氧化脱羧生成ɑ-酮戊二酸（α-KG）的过程受阻，转而生成致癌代谢物2-羟基戊二酸（2-HG）。2-HG的堆积会干扰细胞代谢与表观遗传调控，从而促进肿瘤发生。

　　IDH1突变对胆管癌预后的影响：

　　· 研究显示，IDH1突变可能与胆管癌患者的更好预后相关。例如，一项研究分析了45项研究中的5393例CC患者样本，发现IHCC（肝内胆管癌）中IDH1突变的频率为13.1%，而EHCC（肝外胆管癌）中仅为0.8%（p<0.0001）。

　　· IDH1突变可能导致一种引起p53通路激活的细胞应激状态，这种应激状态可能影响肿瘤的生长和进展。

　　艾伏尼布（Ivosidenib）在IDH1突变患者中的作用

　　临床试验数据与疗效：

　　· ClarIDHy试验：这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，评估了艾伏尼布在IDH1突变胆管癌患者中的疗效。

　　· 无进展生存期（PFS）：艾伏尼布组的中位PFS为2.7个月，而安慰剂组为1.4个月（HR=0.37，p<0.0001）。这表明艾伏尼布显著延长了患者的无进展生存期。

　　· 总生存期（OS）：尽管由于交叉治疗的影响，OS的统计学差异未达到显著性水平，但艾伏尼布组的中位OS（10.3个月）仍优于安慰剂组（7.5个月）。经秩保持结构失效模型（RPSFT）调整后，安慰剂组中位OS为5.1个月（HR=0.49，p<0.001）。

　　· 客观缓解率（ORR）：艾伏尼布组的ORR为2.4%，而安慰剂组为0%。尽管ORR较低，但艾伏尼布组的疾病稳定率（50.8%）显著高于安慰剂组（27.9%），表明艾伏尼布能有效控制肿瘤进展。

　　作用机制与安全性：

　　· 作用机制：艾伏尼布通过抑制突变的IDH1酶，降低致癌代谢物2-HG的产量，从而逆转其对细胞代谢和表观遗传调控的干扰，达到抑制肿瘤生长的目的。

　　· 安全性：艾伏尼布在治疗过程中表现出良好的安全性和耐受性。常见的不良反应包括恶心、腹泻、乏力和咳嗽等，且多为轻至中度。严重不良反应的发生率较低，未出现治疗相关死亡。

　　真实世界数据：

　　· 意大利的一项真实世界研究显示，在接受艾伏尼布治疗的IDH1 R132突变肝内胆管癌患者中，中位OS达到了15个月，进一步验证了艾伏尼布在临床实践中的疗效。

　　IDH1突变在胆管癌的发病机制中扮演重要角色，而艾伏尼布作为针对IDH1突变的靶向药物，在临床试验和真实世界研究中均展现出积极的疗效和良好的安全性，为IDH1突变型胆管癌患者提供了新的治疗选择。

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