达拉非尼与曲美替尼对携带BRAF p.D594G及NF1 p.R461*突变的鳞状细胞癌患者的治疗效果

　　BRAF（B-Raf原癌基因，丝氨酸/苏氨酸激酶）的第三类变异体，涵盖G466、D594和A581等突变，这些突变会导致激酶失活或活性受损。由于RAF抑制剂主要抑制活化的BRAF V600突变体，因此它们不太可能有效抑制由3类突变驱动的肿瘤中的ERK（细胞外信号调节激酶）信号传导。然而，有观点认为，3类突变仍可能与增强的RAS/MAPK（RAS原癌基因，GTP酶/丝裂原激活蛋白激酶）激活有关，这可能是由于其他机制，如生长因子信号传导或MAPK通路中其他激活突变（如RAS或NF1（神经纤维蛋白1））的并存。

　　本文报告一例75岁男性肺鳞状细胞癌（SqCC）患者，同时伴有肾和纵隔淋巴结转移，且肿瘤中仅有2%表达程序性细胞死亡1配体1（PD-L1）。由于患者同时患有骨髓增生异常综合征（MDS），化疗方案受限，因此仅接受了最多七个周期的派姆单抗单药治疗。疾病进展后，通过下一代测序（NGS）发现，患者BRAF基因中存在c.1781A>G（p.Asp594Gly）突变，NF1基因中存在c.1381C>T（p.Arg461Ter）突变（注意：原文中NF1突变重复提及，已在此处修正），以及FANCC基因中的.37C>T（p.Gln13Ter）突变。

　　针对患者的BRAF（使用达拉非尼）和MEK（使用曲美替尼）进行联合治疗，结果实现了原发病变和肺部结节的部分缓解，以及肾脏和骨骼中转移病变的稳定。然而，由于与MDS相关的骨髓抑制，治疗在五个月后被迫停止。

　　患者的分子背景对其疾病进程具有决定性影响。通常，非V600突变的BRAF非小细胞肺癌患者对BRAF和MEK抑制剂治疗的反应率很低。本例中治疗取得的效果可能与NF1抑癌基因的突变有关。NF1功能的丧失可导致KRAS过度激活，进而使包含BRAF和MEK的信号通路过度活跃，而这些正是治疗的目标。此外，FANCC基因的突变可能与MDS的发生相关。

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