免疫检查点抑制剂单一疗法在微卫星稳定（MSS）转移性结直肠癌（mCRC）患者中通常无效。本研究旨在探讨曲美替尼（Trametinib, T）与度伐利尤单抗（Durvalumab, D）的联合疗法是否能够通过激活T细胞，进而改变免疫肿瘤微环境（TME），为这类患者带来治疗希望。

　　我们评估了难治性MSS mCRC患者中曲美替尼加度伐利尤单抗组合的免疫相关缓解率。治疗方案为：曲美替尼2mg/天，口服，于度伐利尤单抗给药前1周开始；度伐利尤单抗1500mg，每4周静脉注射一次。采用Simon 2阶段设计，第一阶段纳入29名患者，需至少2名患者产生反应才能进入第二阶段。同时，在基线（BL）和第4周早期治疗（OT）时收集肿瘤活检样本。

　　29名接受治疗的患者中，女性占48%，中位年龄48岁（范围28-75岁），中位既往治疗次数为2次（范围1-5次）。治疗过程中未发生4级或5级治疗相关不良事件（TRAE）。最常见的TRAE为痤疮样皮疹，其中17%的患者达到3级。在29名患者中，1名患者确认获得持续9.3个月的部分缓解（PR），总体缓解率为3.4%。7名患者病情稳定（SD），其中5名患者（1名PR、4名SD）的总癌胚抗原ng/mL水平下降（最佳下降百分比分别为94%、95%、42%、34%和22%）。中位无进展生存期为3.2个月（范围1.1-9.3个月）。值得注意的是，三名同时患有肝转移和肺转移的患者表现出不同的反应模式，其中肺转移部位获得临床获益，而肝转移部位则未观察到明显效益。

　　通过比较基线和第4周早期治疗的肿瘤组织流式细胞术结果，我们发现T细胞浸润没有显著变化，但CD8 T细胞上PD-1和Tim3的表达上调。具体而言，PD-1和Tim3作为单一标记物以及共表达标记物的表达相对于基线，在早期治疗中均有所增加（分别为p=0.03、p=0.06和p=0.06）。

　　曲美替尼加度伐利尤单抗在难治性MSS mCRC患者中表现出可接受的耐受性，但第一阶段研究的缓解率未达到进入第二阶段的疗效标准。

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