类风湿性关节炎（RA）是一种以慢性关节炎症和骨质侵蚀为特征的自身免疫性疾病。人体的骨骼在一生中不断地进行骨重塑，这是破骨细胞对受损骨组织的骨吸收以及成骨细胞形成新骨的过程。成骨细胞（OB）是骨形成的主要功能细胞，负责骨基质的合成、分泌和矿化。相反，破骨细胞（OC）在自然骨转换过程中介导骨分解，但在类风湿性关节炎中会发生过度分解。 RA炎症条件下会产生多种介导骨质流失的分子，如IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-17和缺氧诱导因子1α（HIF-1α）。研究表明，细胞因子主要通过刺激OBs表达NF-κB配体受体激活剂（RANKL）来促进OCs的形成，并在骨吸收中发挥作用。 JAK/STAT在骨破坏过程中起着至关重要的作用。 JAK/STAT 通路介导 RANKL/NF-κB 受体激活剂 (RANK)/骨保护素 (OPG) 轴。

　　托法替尼、巴瑞替尼、培菲替尼和 Filgotinib 目前用于治疗中度至重度类风湿性关节炎患者，以及对甲氨蝶呤治疗反应不足和骨质破坏的类风湿性关节炎患者。目前，托法替尼和巴里替尼被批准用于治疗中重度活动性 RA。据报道，与甲氨蝶呤和阿达木单抗相比，JAK 抑制剂具有更好的疗效和更低的不良反应。

　　托法替尼、巴瑞替尼、培菲替尼和Filgotinib都是用于治疗中度至重度类风湿性关节炎（RA）患者的药物，它们主要通过抑制JAK（Janus激酶）信号传导通路来发挥作用。以下是这些药物的详细试验研究数据：

　　托法替尼（Tofacitinib）

　　主要适用症：类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、银屑病等多种炎症相关疾病。

　　药理作用：可有效抑制JAK1和JAK3的活性，阻断多种炎性细胞因子的信号转导。

　　临床试验数据：

　　· 在一项多中心、双盲、随机对照试验中，384例对DMARD（改善病情抗风湿药）响应不足的RA患者被随机分配接受安慰剂或不同剂量的托法替尼（1、3、5、10和15 mg，每日两次）或阿达木单抗（40 mg，每两周一次）。结果显示，第12周时，托法替尼3 mg及以上剂量组的ACR20（美国风湿病协会标准类风湿关节炎改善20%）响应率显著增高，其中10和15 mg剂量组的ACR50和ACR70响应率最高。

　　· 在另一项为期6个月的Ⅲ期临床试验中，611例RA患者被随机分配接受托法替尼5 mg或10 mg（每日两次）或安慰剂。3个月后，托法替尼5 mg和10 mg剂量组达到ACR20的患者比例分别为59.8%和65.7%，而安慰剂组为26.7%。此外，托法替尼治疗还显著改善了患者的HAQ-DI（健康评估问卷-残疾指数）和DAS28（疾病活动度评分）。

　　巴瑞替尼（Baricitinib）

　　主要适用症：对一种或多种DMARDs疗效不佳或不耐受的中重度活动性RA成年患者。

　　药理作用：口服JAK1和JAK2选择性抑制剂。

　　临床试验数据：

　　· 在一项单臂、前瞻性、非干预性上市后安全性研究（PMSS）中，667例接受巴瑞替尼治疗的RA患者（每日2 mg或/和4 mg）被随访24周。结果显示，第24周时，基于C反应蛋白的28个关节疾病活动度评分（DAS28-CRP）缓解/低疾病活动度应答率为66.6%，简化疾病活动指数（SDAI）和临床疾病活动指数（CDAI）的相应应答率也较高。此外，研究期间未见静脉血栓栓塞（VTE）或主要心血管不良事件（MACE）的报道。

　　培菲替尼（Peficitinib）

　　主要适用症：类风湿性关节炎。

　　药理作用：JAK1、JAK2、JAK3和TK2的抑制剂。

　　临床试验数据：

　　· 在两项研究中，培菲替尼在RA治疗上均具有良好的耐受性和安全性。结果显示，培菲替尼100 mg和150 mg组在第12周的ACR 20反应上均显著高于安慰剂组。然而，与甲氨蝶呤联用治疗RA的相关临床研究尚未有报道。

　　Filgotinib

　　主要适用症：对常规疗法反应不足的RA患者，包括预防结构性关节损伤。

　　药理作用：口服选择性JAK1抑制剂。

　　临床试验数据：

　　· 在一项名为FINCH 2的Ⅲ期试验中，449例先前对生物疗法反应不足的患者接受了每日200 mg或100 mg剂量的Filgotinib治疗。结果显示，两种剂量下的Filgotinib与安慰剂相比均改善了临床结果。治疗12周后，接受200 mg剂量治疗的受试者中有70.3%达到了ACR20评分，而安慰剂治疗的受试者仅为25.7%。

　　对甲氨蝶呤治疗反应不足和骨质破坏的RA患者

　　· 托法替尼：在一项代号为ORAL Shift的研究中，694例对甲氨蝶呤单药治疗反应不佳的中重度RA患者在停用甲氨蝶呤后被随机分为两组，分别接受托法替尼缓释片+安慰剂或继续接受托法替尼缓释片+甲氨蝶呤治疗。结果显示，托法替尼单药组在第24~48周的DAS28-4（ESR）变化非劣效于继续接受甲氨蝶呤组，表明托法替尼单药可以用于中重度RA患者停用甲氨蝶呤后的治疗。

　　· 巴瑞替尼：在PMSS研究中，巴瑞替尼在改善RA症状和疾病活动度上显示出良好的疗效，且对关节的结构性损害小于甲氨蝶呤单一治疗。

　　· 培菲替尼和Filgotinib：虽然这两种药物在治疗RA方面显示出良好的疗效和安全性，但针对甲氨蝶呤治疗反应不足和骨质破坏的RA患者的具体临床试验数据尚未有详细报道。

　　托法替尼、巴瑞替尼、培菲替尼和Filgotinib都是用于治疗中度至重度RA患者的有效药物，它们在不同程度上改善了患者的临床症状和疾病活动度。然而，对于特定患者群体（如甲氨蝶呤治疗反应不足和骨质破坏的RA患者），具体药物的选择和疗效可能因个体差异而异，需要医生根据患者的具体情况进行个性化治疗。

　　此外，目前正在开发两种 JAK 抑制剂：JAK1 选择性 Upadacitinib 和 JAK3 选择性抑制剂 Decernotinib。除上述JAK抑制剂外，一些小分子化合物通过抑制STAT3的磷酸化来抑制骨破坏。

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