晚期转移性黑色素瘤的治疗方案有哪些？

　　新药化合物（抗 BRAF 靶向疗法和检查点抑制剂）在临床实践中的引入，大大提高了我们治疗晚期转移性黑色素瘤患者的潜力。这使得缓解率，特别是总生存期 (OS) 显著提高。对接受靶向或免疫疗法治疗的患者进行随访数据的长期试验结果显示，中位 OS 率约为 24 个月，5 年生存率约为 35-40%。

　　有3种抗BRAF/抗MEK抑制剂组合（dabrafenib/曲美替尼Trametinib、vemurafenib/cobimetinib和最近推出的encorafenib/binimetinib）

　　dabrafenib/曲美替尼（Trametinib）、vemurafenib/cobimetinib和最近推出的encorafenib/binimetinib治疗黑色素瘤的试验研究数据：

　　Dabrafenib/曲美替尼（Trametinib）

　　· 作用机制：dabrafenib是一种口服的、小分子、选择性BRAF激酶抑制剂，通过与BRAF激酶结合，抑制其活性，从而阻断肿瘤细胞的生长和扩散。曲美替尼是一种丝裂原活化细胞外信号调节激酶MEK1/2可逆性抑制剂，主要通过对MEK蛋白的作用，影响MAPK通路，抑制细胞增殖。

　　· 临床试验：COMBI-AD试验显示，在高危切除的III期BRAF V600E/K突变型黑色素瘤患者中，与安慰剂相比，接受12个月辅助性dabrafenib+曲美替尼治疗的患者无复发生存率（RFS）显著提高。在初步分析中，dabrafenib+曲美替尼组与安慰剂组的3年RFS率分别为58%和39%。对总生存率（OS）的中期分析显示，dabrafenib+曲美替尼组3年OS率为86%，安慰剂组为77%。此外，5年分析数据显示，dabrafenib+曲美替尼组患者的中位RFS尚未达到，而安慰剂组为16.6个月。dabrafenib+曲美替尼组4年和5年RFS发生率分别为55%和52%，安慰剂组分别为38%和36%。这些发现与治愈率模型估计的结果相符。

　　· 最新研究：2024年6月1日，Axel Hauschild教授在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布并评估了达拉非尼联合曲美替尼联合治疗在黑素瘤患者中相较于安慰剂治疗的无复发生存期（RFS）、远处转移无瘤生存期（DMFS）和总生存期（OS）的更新及最终结果。数据显示，D+T组平均随访时间为100.0个月，安慰剂组为82.5个月。估计的RFS（HR：0.52；95%CI：0.430.63）和DMFS（HR：0.56；95%CI：0.440.71）均倾向于达拉非尼加曲美替尼组。虽然治疗组和安慰剂组的患者均未达到中位总生存期（mOS；HR：0.80；95%CI：0.621.01；P=0.063），但在大多数预先指定的亚组中，均观察到一致的OS获益（n=397；HR：0.75；95%CI：0.580.96）。安全性概况与之前的报告一致。总体来看，COMBI-AD研究提供了目前辅助治疗Ⅲ期黑色素瘤最长的随访数据（超过10年）。与安慰剂相比，达拉非尼联合曲美替尼的治疗显著改善了Ⅲ期黑色素瘤的OS，死亡风险降低了20%。

　　Vemurafenib维莫非尼/Cobimetinib

　　· 作用机制：vemurafenib是一种BRAF激酶抑制剂，用于治疗某些类型的黑色素瘤，这些黑色素瘤不能通过手术治疗或扩散到身体的其他部位。Cobimetinib属于一类叫做激酶抑制剂的药物，与vemurafenib一起用于治疗某些类型的黑色素瘤，这些黑色素瘤不能通过手术治疗或已经扩散到身体的其他部位。Cobimetinib的作用是阻断异常蛋白质的作用，这种蛋白质可以指示癌细胞繁殖，从而减缓或阻止癌细胞的扩散。

　　· 临床试验：ImmunoCobiVem试验显示，BRAF V600阳性黑色素瘤患者在使用vemurafenib+cobimetinib（Zelboraf+Cotellic）治疗4年和5年后，早期转用atezolizumab（Tecentriq）可提高总生存率（OS）。在3个月磨合期后，没有进展性疾病（PD）的患者被随机分配到继续使用vemurafenib+cobimetinib（A臂）或改用atezolizumab（B臂）。中位随访时间为57个月，最终OS数据显示，A组的中位OS为40.2个月，B组为49.6个月。60个月的OS率分别为40%和45%。

　　Encorafenib/Binimetinib

　　· 作用机制：Encorafenib是一种激酶抑制剂，可在无细胞试验中靶向BRAF V600E以及野生型BRAF和CRAF。Binimetinib是一个口服的非ATP竞争性的MEK1和MEK2抑制剂。

　　· 临床试验：COLUMBUS研究是一个分为两部分、多中心、随机开放的III期临床研究，旨在评估encorafenib+binimetinib联合方案对比vemurafenib或encorafenib单药治疗局部晚期不可切除或转移性BRAF V600突变型黑色素瘤的疗效和安全性。研究共评估了1345例患者，其中577例患者入组，被随机分配至3个治疗组：encorafenib+binimetinib组192例，encorafenib组194例，vemurafenib组191例。至数据截止，总体人群的中位随访时间为16.6个月。独立评估委员会评估的PFS数据中，encorafenib+binimetinib组的mPFS优于encorafenib组和vemurafenib组，mPFS分别为14.9 vs 9.6 vs 7.3个月。研究者评估的PFS数据与之相似，三组分别为14.8 vs 9.2 vs 7.3个月。主要研究终点Encorafenib+binimetinib组相比于vemurafenib组，可以显著降低疾病进展或死亡风险（HR=0.54，95%CI：0.41~0.71；P<0.0001）。

　　这三种联合疗法在临床试验中均显示出对黑色素瘤患者的显著疗效。

　　至于检查点抑制剂，一线免疫疗法以抗PD1阻断剂（nivolumab和pembrolizumab）为代表，而抗CTLA-4易普利姆玛（ipilimumab）可用作二线免疫疗法。确定 IV 期转移性黑色素瘤患者最佳治疗方法的决策因素包括突变模式、体能状态、高/低肿瘤负荷、脑转移、进展模式（低/快）和临床试验的可用性。

　　曲美替尼仿制药TRAMEDX已在老挝上市，LuciTram曲美替尼仿制药由老挝卢修斯制药生产，另外还有土耳其版原研药，达拉非尼仿制药PHODABRA已在孟加拉上市，达拉非尼老挝生产的DABRADX已获得老挝卫生部门批准合法上市，达拉非尼还有土耳其原研药，如需购买曲美替尼和达拉非尼仿制药或原研药，可登录印度全球药房中文官网：www.ingpharma.com下单。www.ingpharma.com是印度全球药房的唯一官方中文网站，若有任何疑问，请咨询ING药房客服。