GEMINI 1（临床研究标识符：NCT04410978）和 GEMINI 2（临床研究标识符：NCT04410991）是两项双盲随机3期临床研究，旨在评估托布替尼与特立氟胺在复发型多发性硬化症（RMS）患者中的疗效和安全性。在这两项研究中，参与者被随机（1:1）分为两组，一组每天接受托布替尼治疗加安慰剂，另一组每天接受14毫克特立氟胺治疗加安慰剂。

　　这两项研究的主要终点是长达约36个月的年化复发率（ARR），定义为已确认的、根据裁定方案定义的复发数量。次要终点则包括多个方面：首先是6个月内确认的残疾恶化（CDW）发生时间，其定义根据基线EDSS分数不同而有所差异；其次是MRI检测到的从基线到治疗结束的新发和/或扩大的T2高信号病变总数；此外，还包括从基线到研究结束通过MRI检测到的Gd增强T1高信号病变总数，以及托布替尼的安全性和耐受性评估。

　　遗憾的是，这两项研究均未达到其主要终点，即与特立氟胺相比，托布替尼在降低ARR方面未显示出显著改善。然而，在对GEMINI 1和2数据进行汇总分析后，一个关键的次要终点显示出了积极托布替尼将6个月确认的CDW发生时间延迟了29%（HR 0.71；95% CI：0.53-0.95；标称p=0.023）。这一结果与在非复发性继发性进行性多发性硬化症（nrSPMS）参与者中观察到的CDP延迟31%相一致，表明托布替尼可能对不同类型的多发性硬化症患者均具有一定的疗效。

　　值得注意的是，尽管托布替尼在降低复发率方面未显示出显著优势，但它对残疾累积的显著影响提示我们，该药物可能能够解决闷烧性神经炎症，这种炎症表现为独立于复发的疾病进展。此外，研究结果还显示，在GEMINI 1和2中，特立氟胺组的ARR处于历史低位，且在汇总分析中未观察到特立氟胺和托布替尼之间存在显著差异。这些复发率大约相当于每8年发生1次复发，进一步凸显了当前多发性硬化症治疗领域的挑战和进展。

　　在对 GEMINI 1 和 2 汇总安全数据的初步分析中，托布替尼组和特立氟胺组之间观察到的不良事件总体上是平衡的。接受托布替尼治疗的参与者中，有 5.6% 观察到肝酶升高（> 3 倍正常值上限），而接受特立氟胺治疗的参与者中，这一比例为 6.3%，这是其他 BTK 抑制剂在 MS 中报告的副作用，无需进一步医疗干预即可解决。托布替尼组中一小部分 (0.5%) 的参与者经历了 ALT 峰值升高 > 20xULN，所有这些都发生在治疗的前 90 天内。特立氟胺组和托布替尼组的死亡率保持平衡，分别为 0.2% 和 0.1%，并且被研究者评估为与治疗无关。