在非复发性继发性进行性多发性硬化症（nrSPMS）的3期研究中，托布替尼（Tolebrutinib）显著延缓了确诊残疾进展，具体延迟了31%的时间。

　　托布替尼是一种正在研发中的口服、脑渗透性且具生物活性的布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，它能够达到预期效果，调节B淋巴细胞和疾病相关小胶质细胞在脑脊液中的浓度。

　　针对nrSPMS患者的HERCULES 3期研究取得了积极成果。与安慰剂相比，托布替尼将6个月确认残疾进展（CDP）的发生时间延迟了31%（风险比HR 0.69；95%置信区间CI 0.55-0.88；p=0.0026）。对次要终点的深入分析显示，托布替尼组中经历确认残疾改善的参与者数量几乎是安慰剂组的两倍，具体为托布替尼组增加了10%，而安慰剂组为5%（HR 1.88；95% CI 1.10至3.21；名义p=0.021）。这些重要结果已在丹麦哥本哈根举行的欧洲多发性硬化症治疗和研究委员会（ECTRIMS）2024年会议上作为最新研究报告发布。

　　研究结果表明，托布替尼通过独特地针对驱动大脑疾病进展的生物过程，有效延缓了nrSPMS患者的残疾进展，甚至在某些患者中实现了残疾的改善。

　　HERCULES（NCT04411641）是一项双盲随机3期临床研究，旨在评估托布替尼对nrSPMS患者的疗效和安全性。该研究定义了nrSPMS的基线标准：扩展残疾状态量表（EDSS）评分在3.0至6.5之间，过去24个月内无临床复发，且过去12个月内有残疾积累的证据。参与者被随机（2:1）分配至每日口服剂量的托布替尼或匹配的安慰剂组，治疗周期约为48个月。

　　主要终点为6个月CDP，具体定义为：当基线EDSS评分≤5.0时，较基线EDSS评分增加≥1.0分；当基线EDSS评分>5.0时，较基线EDSS评分增加≥0.5分。次要终点包括9孔钉测试和T25-FW测试在3个月内的变化、通过EDSS评分评估的3个月CDP发病时间、MRI检测到的新发或扩大的T2高信号病变总数、认知功能的变化（通过符号数字模态测试和加州言语学习测试评估）以及托布替尼的安全性和耐受性比较。

　　根据HERCULES研究的初步分析，接受托布替尼治疗的患者中某些不良事件略有增加。具体而言，4.1%的托布替尼治疗参与者观察到肝酶升高（>3倍正常上限值ULN），而安慰剂组的这一比例为1.6%。其他BTK抑制剂在MS中也报告了类似的副作用。托布替尼组中一小部分（0.5%）的参与者经历了ALT峰值升高（>20倍ULN），所有这些事件均发生在治疗的前90天内。除一例外，所有肝酶升高的病例均在无需进一步医疗干预的情况下得到缓解。在实施修订后的研究方案并进行更严格的监测之前，托布替尼组的一名参与者接受了肝移植，并因术后并发症而死亡。迄今为止，通过实施更频繁的监测，已有效减轻了这种严重的肝脏后遗症。试验中的其他死亡事件被研究者评估为与治疗无关；安慰剂组和托布替尼组的死亡率均为0.3%。