在晚期雌激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌患者中，获得性耐药于芳香酶抑制剂通常与ESR1突变的亚克隆有关，而这些亚克隆可能对氟维司群敏感。PADA-1试验旨在验证基于血液中ESR1突变（bESR1 mut）上升而早期更改治疗策略的有效性，并评估氟维司群联合哌柏西利的总体安全性。

　　本研究招募了至少18岁、患有雌激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌且东部肿瘤合作组表现状态为0-2的女性患者。患者在一线治疗期间接受芳香酶抑制剂（2.5mg来曲唑、1mg阿那曲唑或25mg依西美坦，每日口服一次）和哌柏西利（125mg，每日口服一次，在28天周期的第1-21天）治疗，并监测bESR1突变的上升情况。对于新出现或bESR1突变增加的患者，继续沿用哌柏西利（剂量不变），并随机分配至两组：一组改用氟维司群和哌柏西利，另一组继续接受芳香酶抑制剂和哌柏西利。随机化序列采用交互式网络响应系统中的最小化方法生成，并根据内脏受累情况以及从纳入到bESR1突变的时间对患者进行分层。

　　研究共纳入了1017名患者，其中279名（27%）出现了bESR1突变上升。最终，172名患者（17%）被随机分配接受治疗：88名患者改用氟维司群和哌柏西利，84名患者继续接受芳香酶抑制剂和哌柏西利。中位随访时间为26.0个月（13.8-34.3）。

　　研究结果显示，氟维司群和哌柏西利组的中位无进展生存期为11.9个月（95% CI 9.1-13.6），而芳香酶抑制剂和哌柏西利组为5.7个月（3.9-7.5）（分层HR 0.61，0.43-0.86；p=0.0040）。这表明，对于出现bESR1突变上升的患者，改用氟维司群和哌柏西利治疗能显著延长无进展生存期。

　　在安全性方面，最常见的3级或更严重的血液学不良事件是中性粒细胞减少症（1017名患者中715名[70.3%]）、淋巴细胞减少症（66名[6.5%]）和血小板减少症（20名[2.0%]）。在随机分配的172名患者中，氟维司群和哌柏西利组与芳香酶抑制剂和哌柏西利组的不良事件发生率相似。总体人群中有31名（3.1%）患者出现与治疗相关的3级或更严重的严重不良事件。

　　本研究表明，在晚期雌激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌患者中，对于出现bESR1突变上升的患者，早期改用氟维司群和哌柏西利治疗能带来显著的临床益处。

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