尽管新疗法在不断发展，但慢性移植物抗宿主病（cGVHD）仍然是异基因造血干细胞移植（HCT）后非复发死亡的主要原因。当前，cGVHD的一线治疗主要依赖全身类固醇，但这与显著的发病率紧密相关。我们之前的研究发现，在cGVHD患者的B细胞离体研究以及小鼠体内研究中，福他替尼（fostamatinib）作为脾酪氨酸激酶（SYK）的抑制剂，能够优先消除异常激活的B细胞。这些临床前研究，以及其他相关研究，均揭示了cGVHD发病机制中存在的高反应性B细胞受体信号传导和SYK表达增加的现象，从而促使我们开展了首次人体同种异体HCT临床试验。

　　本项研究旨在评估口服SYK抑制剂福他替尼在预防和治疗cGVHD中的安全性和有效性。主要目标是确定福他替尼在HCT后的最大耐受剂量，并评估其安全性。次要目标则包括评估福他替尼在预防和治疗cGVHD方面的效果，以及观察治疗期间B细胞区室的变化。

　　这是一项单机构I期临床试验，评估了在cGVHD发生前或发生类固醇难治性cGVHD（SR-cGVHD）时，同种异体HCT患者中使用福他替尼的情况。患者被分配接受三种剂量水平之一的福他替尼，并采用持续重新评估算法来确定最大耐受剂量。使用多参数流式细胞术来评估福他替尼治疗第一年B细胞亚群的变化。

　　共有19名患者参加了这项I期试验，其中5名患者参与预防组，14名患者参与治疗组。在试验过程中，仅1名患者（5%）因剂量限制性毒性而需要停止治疗。在超过3年的中位随访中，接受福他替尼治疗期间没有患者出现癌症复发，且在治疗结束2年后，仅有1名患者出现复发性恶性肿瘤。

　　在预防组中，5名患者中有1名（20%）在服用福他替尼期间出现了cGVHD。而在治疗组中，总体缓解率达到了77%，完全缓解率为31%。中位缓解持续时间为19.3个月，12个月无失败生存率为69%（95%置信区间，48-100%）。与基线相比，患者能够将类固醇剂量中位数减少80%，其中73%的患者在1年后仍保持较低剂量。

　　此外，研究还观察到IgD比例早期下降，以及使用福他替尼治疗后CD38^hi浆母细胞样细胞的减少，特别是在那些最终产生缓解的SR-cGVHD患者中。值得注意的是，同种异体HCT后福他替尼治疗对B细胞重建没有显著影响。

　　福他替尼在HCT后环境中展现出了良好的安全性，并且数据表明早期疗效信号与cGVHD预防和治疗中预期细胞靶标的影响相关。这些结果为进一步开展II期研究提供了有力的支持。

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