Zeste同源物2（EZH2）的激活，无论是通过增强子突变还是开关/蔗糖不可发酵（SWI/SNF）复合物的畸变（如亚基INI1或SMARCA4的突变或缺失），均可导致异常的组蛋白甲基化、致癌转化，以及细胞对EZH2活性的增殖依赖性。在这项首次人体研究中，我们旨在评估他泽司他（一种一流的EZH2选择性抑制剂）的安全性、临床活性、药代动力学和药效学特性。

　　我们采用3+3设计进行了一项开放标签、多中心、剂量递增的1期研究，并计划在低于最大耐受剂量的两个最高剂量水平进行队列扩展。研究纳入的患者需满足以下条件：患有复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤或晚期实体瘤，年龄超过18岁，东部肿瘤合作组（ECOG）表现状态为0或1，且具备足够的终末器官功能。他泽司他以口服方式给药，剂量范围从每天两次100mg至每天两次1600mg，治疗周期为28天。研究的主要终点是确定他泽司他的最大耐受剂量或推荐的2期研究剂量，这一判断基于剂量限制毒性、实验室检查结果，以及当地研究者在第一治疗周期内评估的其他安全性和药代动力学指标。

　　在本研究中，64名患者接受了他泽司他的治疗，其中21名患有B细胞非霍奇金淋巴瘤，43名患有晚期实体瘤。最常见的治疗相关不良事件（无论归因如何）包括乏力（33%，21/64）、贫血（14%，9/64）、厌食（6%，4/64）、肌肉痉挛（14%，9/64）、恶心（20%，13/64）和呕吐（9%，6/64），这些事件的严重程度通常为1级或2级。在最高剂量水平（每天两次1600mg）下，观察到了单剂量的4级血小板减少症作为剂量限制性毒性。研究期间未发生与治疗相关的死亡事件；然而，有7名（11%）患者发生了非治疗相关的死亡，这些患者分别接受了不同剂量的他泽司他治疗。基于这些结果，我们确定了800mg每天两次作为推荐的2期研究剂量。

　　在疗效评估方面，我们在21名B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中观察到了8名（38%）患者的肿瘤得到了持久的客观缓解，其中包括完全缓解的病例。在43名实体瘤患者中，有2名（5%）患者的肿瘤也得到了缓解。这些数据表明，他泽司他在难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤和晚期实体瘤（包括上皮样肉瘤）患者中展现出了良好的安全性和抗肿瘤活性。

　　目前，他泽司他单一疗法的进一步临床研究正在进行中，包括针对成人患者的2期研究和针对儿童患者的1期研究。这些研究正在招募患有B细胞非霍奇金淋巴瘤以及INI1阴性或SMARCA4阴性肿瘤的患者。

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