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糖皮质激素药物作为高效的抗炎药,在长期使用时往往会导致广泛的药效学安全性问题,对患者的生活质量造成显著负面影响。
瓦莫洛龙(Vamorolone,VBP15)是一种创新的类固醇多功能药物。它通过高亲和力结合糖皮质激素受体、高亲和力拮抗盐皮质激素受体以及具有膜稳定特性,显示出对促炎NFkB通路的有效抑制作用。多个炎症小鼠模型的临床前数据表明,瓦莫洛龙保留了抗炎功效,但大部分或全部传统副作用得以消除。
一项研究纳入了86名健康成年男性,进行了单次递增剂量(0.1-20.0 mg/kg)和多次递增剂量(1.0-20 mg/kg/天,持续14天)的治疗。结果显示,瓦莫洛龙在所有剂量水平下均表现出良好的耐受性。其药代动力学和代谢特征与泼尼松相似。生物标志物研究表明,传统糖皮质激素药物的副作用(如骨质脆弱、代谢紊乱、免疫抑制)在瓦莫洛龙治疗中并未出现。此外,瓦莫洛龙对肾上腺轴的抑制作用比泼尼松低10倍。
通过解析瓦莫洛龙的晶体结构,并与泼尼松和地塞米松进行比较,发现虽然糖皮质激素与糖皮质激素受体的Asn564相互作用的C环结构有重叠,但构象不同。预计Asn564与瓦莫洛龙结合的丧失可能是其基因转录活性丧失的原因。
总体而言,瓦莫洛龙作为一种解离类固醇,保留了糖皮质激素(激动剂)和盐皮质激素(拮抗剂)受体的高亲和力结合和核易位特性,但在高达20 mg/kg/天的剂量下并未显示出传统糖皮质激素药物的药效安全问题。
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