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大约50%的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者因磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）的缺失而激活PI3K/AKT/mTOR通路。最新证据表明，雄激素受体（AR）和AKT的联合抑制可能对伴有PTEN缺失的转移性去势抵抗性前列腺癌具有益处。
本研究针对先前接受阿比特龙和/或恩扎卢胺治疗失败的转移性去势抵抗性前列腺癌患者，给予递增剂量的AZD5363（卡帕塞替尼/Capivasertib），起始剂量为320mg，每天两次（bid），连续4天，停药3天，同时联合每天160mg的恩扎卢胺。研究的主要终点是评估安全性/耐受性，确定最大耐受剂量和推荐的II期剂量；同时，还进行了药代动力学、抗肿瘤活性和探索性生物标志物分析。
共有16名患者入组，其中15名患者接受了研究治疗，13名患者可进行剂量限制毒性（DLT）评估。患者接受了320mg、400mg和480mg bid三个剂量水平的卡帕塞替尼/Capivasertib治疗。推荐的II期剂量为400mg bid，在此水平下，1/6的患者出现DLT（斑丘疹）。最常见的≥3级不良事件是高血糖（26.7%）和皮疹（20%）。恩扎卢胺的同时给药显著降低了卡帕塞替尼/Capivasertib的血浆暴露量，但这似乎并不影响其药效学。三名患者符合反应标准，定义为前列腺特异性抗原下降≥50%、循环肿瘤细胞转化和/或放射学反应。在PTEN缺失或AKT激活突变的患者中观察到了缓解，这些患者的AR-V7表达低或缺失，且暴露后样本中磷酸化细胞外信号调节激酶（pERK）增加。
总体而言，卡帕塞替尼/Capivasertib与恩扎卢胺的组合是可耐受的，并具有抗肿瘤活性。所有有反应的患者都存在PI3K/AKT/mTOR通路异常。
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