洛拉替尼Lorlatinib作为一种高效的第三代ALK和ROS1酪氨酸激酶抑制剂，具有良好的脑渗透性，广泛覆盖ALK突变。在一项1期研究中，该药在ALK阳性非小细胞肺癌患者中显示出显著活性，尤其适用于那些在接受ALK定向治疗后出现中枢神经系统（CNS）转移和病情进展的患者。本研究旨在进一步探究洛拉替尼Lorlatinib对ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者的全身和颅内抗肿瘤效果。

　　在这项2期临床研究中，我们纳入了组织学或细胞学确认为ALK阳性或ROS1阳性、晚期非小细胞肺癌的患者，无论是否伴有CNS转移，且东部肿瘤合作组体能状态评分为0、1或2，同时要求患者具备足够的终末器官功能。根据患者的ALK和ROS1状态以及既往治疗情况，将他们分入6个不同的扩展队列（EXP1-6），并以21天为一个治疗周期，每天连续口服洛拉替尼Lorlatinib 100mg，一次一片。研究的主要终点是通过独立中央审查评估的总体反应和颅内肿瘤反应，这些评估在ALK阳性患者的汇总亚组中进行。

　　研究共纳入276名患者，分布在不同的治疗队列中。在初治患者队列（EXP1）中，30名患者中有27名（90.0%；95% CI 73.5-97.9）获得了客观缓解。对于至少接受过一种ALK酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者（EXP2-5），198名患者中有93名（47.0%；39.9-54.2）获得了客观缓解。在患有可测量的基线CNS病变的患者中，观察到显著的颅内反应率。

　　安全性分析显示，最常见的治疗相关不良事件是高胆固醇血症和高甘油三酯血症，但大多数为轻至中度。共有19名患者（7%）发生了严重的治疗相关不良事件，而7名患者（3%）因治疗相关不良事件而永久停药。重要的是，没有报告与治疗相关的死亡。

　　综上所述，与广泛的ALK突变覆盖和中枢神经系统渗透能力相一致，洛拉替尼Lorlatinib在未经治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者以及在使用克唑替尼或其他第二代ALK酪氨酸激酶抑制剂治疗后病情进展的患者中，均显示出显著的全身和颅内抗肿瘤活性。因此，洛拉替尼Lorlatinib可能成为ALK阳性非小细胞肺癌患者一线或后续治疗的有效选择。

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