阿西米尼Asciminib，作为一种变构抑制剂，能够特异性结合BCR-ABL1蛋白的肉豆蔻酰位点，通过独特的机制使BCR-ABL1锁定在失活状态。与传统的ABL激酶抑制剂不同，阿西米尼Asciminib不仅能靶向天然BCR-ABL1，还能针对突变的BCR-ABL1，包括难以对付的T315I守门人突变体。然而，阿西米尼Asciminib在费城染色体阳性白血病患者群体中的安全性和抗白血病效果尚待进一步明确。

　　为了探索这些问题，我们进行了一项1期剂量递增研究，共招募了141名处于慢性期的患者和9名处于加速期的慢性粒细胞白血病（CML）患者。这些患者均对至少两种先前的ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂（TKI）产生了耐药性或出现不可接受的副作用。研究的主要目标是确定阿西米尼Asciminib的最大耐受剂量或推荐剂量。在研究中，阿西米尼Asciminib以每天一次或两次的频率给药，剂量范围从10到200mg。患者的中位随访时间达到了14个月。

　　参与研究的患者普遍接受过大量预处理；其中70%（即150名患者中的105名）曾使用过至少三种TKI。值得注意的是，阿西米尼Asciminib的最大耐受剂量在研究中并未达到。在慢性期CML患者中，有34名（占92%）血液学复发的患者实现了完全血液学缓解；而在基线时未获得完全细胞遗传学反应的患者中，有31名（54%）最终获得了完全细胞遗传学反应。在可评估的患者中，有48%的患者在12个月内达到或维持了主要分子缓解，其中包括8名（57%）被认为对普纳替尼具有耐药性或出现不可接受副作用的患者。特别值得一提的是，基线时携带T315I突变的5名患者（28%）在12个月内也达到或维持了主要分子缓解。临床反应表现出持久性，44名患者中有40名维持了主要分子学反应。

　　在安全性方面，剂量限制性毒性作用主要包括脂肪酶水平的无症状升高和临床胰腺炎。常见的不良事件有疲劳、头痛、关节痛、高血压和血小板减少。

　　综上所述，阿西米尼Asciminib在治疗多次治疗失败、对TKI产生耐药性或出现不可接受副作用的CML患者中展现出了显著的疗效，甚至对普纳替尼治疗失败且携带T315I突变的患者也有效。

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