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KRAS G12C突变特异性抑制剂 sotorasib索托拉西布 和 adagrasib阿达格拉西布 (KRAS G12C -I) 代表了 KRAS G12C驱动的非小细胞肺癌 (NSCLC) 的新疗法。然而，许多患者由于耐药而没有受益。
组织因子 (TF) 在 KRAS 突变 (KRASmut)非小细胞肺癌中过度表达，是 FDA 批准的 ADC Tivdak 的靶点。
研究发现：TF 过度表达的患者生存率较差，P-ERK/P-AKT 活性水平升高，肿瘤中免疫效应细胞浸润较低。在KRAS G12C的细胞系中，KRAS G12C -I 反应与 TF mRNA 的抑制相关，而在耐药细胞中未观察到这种情况。在耐药细胞中，TF 过表达依赖于 mTORC2 介导的蛋白酶体依赖性途径。 HuSC1-39 或 mTORC1/2 抑制剂 MTI-31 与 KRAS G12C -I 的联合治疗在细胞培养物和原位肺肿瘤模型中均产生协同抗肿瘤功效。耐药细胞中的 TF 消耗减少了上皮间质转化，减少了肿瘤生长，并大大提高了 KRAS G12C -I 反应的敏感性。
此外，研究还证明了 HuSC1-39 或 MTI-31 重置肿瘤微环境并恢复 KRAS G12C-I 敏感性通过重塑 M1 样巨噬细胞轮廓来大大增强对肿瘤细胞杀伤的吞噬能力。建议用 HuSC1-39 或 MTI-31 靶向该轴将改善KRAS 驱动的非小细胞肺癌中的 KRAS G12C -I 反应。
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