卡帕塞替尼（Capivasertib）作为全球首个获批的高选择性ATP竞争性AKT抑制剂，自2023年11月获美国FDA批准用于治疗携带PIK3CA/AKT1/PTEN突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌以来，其临床应用价值持续被验证。

　　在关键III期CAPItello-291试验中，708例既往接受过内分泌治疗和CDK4/6抑制剂的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者被随机分配至卡帕塞替尼联合氟维司群组或安慰剂联合氟维司群组。结果显示，联合治疗组的中位无进展生存期（PFS）达7.2个月，显著优于对照组的3.6个月（HR=0.60，p<0.001）。对于携带AKT通路相关基因突变（PIK3CA/AKT1/PTEN）的289例患者，联合治疗组的PFS延长至7.3个月，疾病进展风险降低50%（HR=0.50，p<0.001）。

　　肿瘤应答时间方面，联合治疗组客观缓解率（ORR）达22.9%，其中完全缓解（CR）率4.2%，部分缓解（PR）率18.6%。值得注意的是，约30%的患者在治疗8周内即观察到肿瘤缩小≥30%，中位缓解持续时间（DoR）达12.8个月，显著长于对照组的7.5个月。这一数据表明，卡帕塞替尼可快速抑制肿瘤生长，且缓解效果持久，尤其对AKT突变患者具有显著优势。

　　耐药机制：继发性突变与旁路激活的双重挑战

　　尽管卡帕塞替尼在初始治疗中表现出色，但耐药问题仍不可避免。临床前研究及患者随访数据揭示了其耐药的主要机制：

　　继发性突变：AKT1 Q79K突变和PIK3CA H1047R突变是导致耐药的主要基因变异。在CAPItello-291试验的长期随访中，部分患者通过基因检测发现，治疗12个月后出现AKT1 Q79K突变，导致药物与AKT结合位点的亲和力下降，从而削弱疗效。此外，PIK3CA H1047R突变通过持续激活PI3K/AKT/mTOR通路，绕过卡帕塞替尼的抑制作用，也是耐药的重要原因。

　　旁路信号通路激活：肿瘤细胞可通过激活其他生存信号通路（如MEK/ERK或mTORC2）来规避AKT抑制。例如，在卡帕塞替尼治疗失败的患者肿瘤组织中，检测到MEK磷酸化水平显著升高，提示MEK/ERK通路的代偿性激活。此外，mTORC2作为AKT的上游调节因子，其过度激活也可导致耐药发生。

　　表观遗传学改变：部分患者耐药与DNA甲基化模式改变相关。研究显示，耐药肿瘤细胞中促凋亡基因（如BIM）的启动子区域高甲基化，导致其表达沉默，从而削弱卡帕塞替尼诱导的细胞凋亡作用。

　　应对策略：联合治疗与动态监测

　　针对耐药机制，临床研究正探索多种联合治疗方案。例如，卡帕塞替尼与MEK抑制剂（如曲美替尼）联用，可同时阻断AKT和MEK/ERK通路，克服旁路激活导致的耐药。在三阴性乳腺癌（TNBC）的II期试验中，卡帕塞替尼联合化疗的ORR提升至35%，较单药化疗组（18%）显著提高，提示联合策略的有效性。

　　此外，动态基因监测是优化治疗的关键。通过循环肿瘤DNA（ctDNA）检测，可实时追踪患者体内AKT通路相关基因的突变状态，及时调整治疗方案。例如，对于出现AKT1 Q79K突变的患者，可考虑换用第二代AKT抑制剂（如AZD5363），其扩大后的结合口袋可更有效抑制突变体活性。

　　卡帕塞替尼的仿制药在市场上存在多种选择，其中老挝的几家制药企业推出了各具特色的产品。例如，老挝大熊制药推出的CAPIVADX，以其稳定的药效受到关注；老挝联合制药的ALICAPASE，则凭借其良好的生物利用度赢得口碑；而老挝卢修斯制药的LuciCapiva，也以其独特的制剂工艺吸引了患者。对于有用药需求的患者来说，一个便捷的购药渠道是印度全球药房中文官网（http://www.ingpharma.com、）。作为该药房的唯一官方中文网站，我们提供了安全可靠的在线购药服务。若在购药过程中有任何疑问，患者可随时联系印度全球药房的客服团队，获取专业的解答与帮助。