晚期胃肠道间质瘤（GIST）的治疗长期面临耐药困境，传统酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼的三线治疗失败后，患者中位生存期常不足1年。在此背景下，全球首款口服热休克蛋白90（HSP90）抑制剂匹米替比（Pimitespib）的上市，为晚期GIST维持治疗开辟了新路径。其核心价值在于通过靶向肿瘤细胞生存的“底层支撑系统”，突破传统靶向治疗的基因突变依赖性，为耐药患者提供持续生存获益。

　　GIST是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，约80%患者携带KIT基因突变，10%携带PDGFRA突变。尽管TKI类药物显著延长了初治患者生存期，但耐药问题不可避免：伊马替尼治疗失败后，二线舒尼替尼的中位无进展生存期（PFS）仅4.8个月，三线瑞戈非尼仅3.7个月。更严峻的是，三线治疗失败后，全球尚无标准四线方案，患者生存期急剧缩短至6-8个月。这一未满足的临床需求，促使研究者探索非基因突变依赖的靶向治疗策略。

　　HSP90是细胞内关键的分子伴侣蛋白，负责稳定200余种“客户蛋白”的结构与功能，其中包括KIT、PDGFRA、HER2、EGFR等肿瘤驱动蛋白。在癌细胞中，HSP90通过高表达与高活性状态，形成“肿瘤特异性折叠环境”，使突变蛋白免受降解，维持肿瘤生长。匹米替比通过选择性抑制HSP90的N端ATP结合位点，破坏客户蛋白的折叠过程，导致KIT、PDGFRA等突变蛋白降解，同时诱导肿瘤细胞凋亡。这一机制不依赖于特定基因突变类型，而是从肿瘤生存的“底层逻辑”出发，为耐药患者提供了跨突变谱的治疗可能。

　　Ⅲ期临床试验CHAPTER-GIST-301是匹米替比维持治疗价值的核心证据。该研究纳入86例经伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼三线治疗失败的晚期GIST患者，按2:1比例随机分配至匹米替比组（160 mg/天，连续5天/21天周期）或安慰剂组。结果显示：

　　PFS显著延长：匹米替比组中位PFS达2.8个月，较安慰剂组（1.4个月）延长100%（HR=0.51，p=0.006），疾病进展或死亡风险降低49%。

　　OS获益明确：尽管安慰剂组60.7%患者交叉至匹米替比治疗，但校正交叉影响后，匹米替比组中位OS仍达13.8个月，较安慰剂组（7.6个月）延长82%（HR=0.42，p=0.007），死亡风险降低58%。

　　疾病控制率提升：匹米替比组疾病控制率（DCR）达62.1%，较安慰剂组（35.5%）提高26.6个百分点，提示其可有效稳定肿瘤负荷。

　　真实世界研究进一步验证了其维持治疗价值。一项纳入23例患者的拓展性临床试验显示，匹米替比中位PFS达4.2个月，较临床试验延长50%，且≥3级不良反应发生率更低（13.0% vs. 17.4%），提示其在常规临床实践中的耐受性更优。

　　匹米替比的耐受性特征是其维持治疗价值的重要支撑。临床试验中，最常见不良反应为腹泻（74.1%）和食欲下降（31.0%），但≥3级腹泻发生率仅13.8%，且无治疗相关死亡。剂量调整率方面，21.7%患者因不良反应减量，47.8%短暂中断治疗，但仅5.2%永久停药，表明其安全性可控，适合长期维持治疗。此外，匹米替比不依赖肾功能排泄（仅5%经肾代谢），无需根据肌酐清除率调整剂量，为肾功能不全患者提供了安全的治疗选择。

　　基于其明确的生存获益与良好的耐受性，匹米替比已被日本厚生劳动省批准用于三线治疗失败的晚期GIST患者，成为全球首个HSP90抑制剂类抗肿瘤药物。在中国，其临床试验默示许可的获得，标志着国内患者有望同步获益。更重要的是，匹米替比为晚期GIST维持治疗提供了新范式：通过靶向肿瘤生存的“分子支架”，突破基因突变依赖，为耐药患者提供持续生存获益。

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