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布格替尼（Brigatinib）作为第二代ALK抑制剂，其分子结构中独特的二甲基氧化磷（DMPO）基团是突破耐药屏障与穿透血脑屏障的核心。这一结构通过优化脂水分配系数，使药物在保持外周组织高吸收的同时，显著提升对血脑屏障的穿透能力，为控制ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的脑转移提供了分子基础。
针对ALK耐药突变的高效抑制机制
ALK融合基因的突变是导致第一代抑制剂（如克唑替尼）耐药的主要原因，其中G1202R突变因改变ALK激酶结构域的ATP结合口袋，形成空间位阻，使多数药物失效。布格替尼的分子设计通过以下策略克服这一挑战：
柔性环结构适配：其分子中的柔性环结构可动态调整构象，绕过G1202R突变引发的空间位阻，直接与ALK激酶的催化域结合，阻断信号传导。
多靶点抑制：布格替尼不仅抑制ALK，还对ROS1、EGFR（如T790M突变）等旁路信号通路具有活性，减少因替代通路激活导致的耐药。
高选择性激酶谱：体外实验显示，布格替尼对250余种激酶的选择性远超克唑替尼，尤其对17种ALK次要突变体（包括L1196M、C1156Y等）保持活性，G1202R突变的IC50值显著低于其他二代ALK抑制剂。
CNS穿透力的结构优势
布格替尼在脑脊液中的浓度可达血浆浓度的15%-30%，这一特性源于其分子结构的双重优化：
脂溶性增强：DMPO基团通过增加分子脂溶性，促进药物通过血脑屏障的脂质双分子层。
外排泵规避：布格替尼对P-糖蛋白（P-gp）等外排泵的亲和力较低，减少药物被泵回血液，从而在脑组织中蓄积。
临床验证：在ALTA-1L研究中，基线脑转移患者接受布格替尼治疗后，颅内客观缓解率（ORR）达78%，中位缓解持续时间（DoR）达27.9个月，显著优于克唑替尼的26%和9.2个月。
据了解，布格替尼/布加替尼仿制药已在印度、孟加拉上市，孟加拉耀品国际制药的BIGANIB、老挝东盟制药的BEIGANI、孟加拉碧康制药的BRIGANIX、老挝联合制药的Briganie、老挝卢修斯制药的LuciBriga，如需购买，可登录印度全球药房中文官网：www.ingpharma.com 下单，www.ingpharma.com是印度全球药房（ING药房）的唯一官方中文网站，若有疑问，可咨询ING药房客服。