艾伏尼布联合阿扎胞苷（AZA）已成为IDH1突变型AML的一线标准治疗方案。AGILE研究（NCT03173248）的5年随访数据显示，联合方案的中位总生存期（OS）达29.3个月，较单药AZA组（7.9个月）延长近3倍，死亡风险降低58%（HR=0.42，P<0.0001）。

　　生存获益：从分子缓解到长期生存

　　联合方案通过“代谢重编程+表观遗传调控”双机制实现深度缓解：

　　代谢层面：艾伏尼布抑制IDH1突变酶活性，使骨髓中2-羟基戊二酸（2-HG）水平下降99.7%，恢复造血干细胞分化能力；

　　表观遗传层面：AZA通过去甲基化作用激活抑癌基因表达，与艾伏尼布协同清除白血病干细胞（LSC）。

　　AGILE研究显示，联合组完全缓解（CR）率达47.2%，CR伴部分血液学恢复（CRh）率52.8%，总缓解率（ORR）62.5%，显著高于AZA单药组（CR 14.9%，ORR 18.9%）。更重要的是，60%的CR/CRh患者实现IDH1突变清除，且突变清除状态持续中位时间达149周，远超单药组（36周）。

　　耐药机制：克隆演化与信号通路逃逸

　　尽管联合方案疗效显著，但约30%患者仍会出现耐药。最新研究揭示两大耐药机制：

　　IDH1突变克隆演化：治疗压力下，白血病细胞可能通过获得二次突变（如IDH1 R132C/G）或丢失原始突变逃逸抑制。例如，1例65岁女性患者在联合治疗12个月后出现IDH1 R132H克隆丢失，同时伴随FLT3-ITD突变扩增，导致疾病进展。

　　旁路信号通路激活：耐药细胞常通过上调BCL-2、MYC等促生存蛋白或激活WNT/β-catenin通路维持存活。体外实验显示，耐药细胞株对维奈克拉（BCL-2抑制剂）的敏感性是敏感株的1/10。

　　突破耐药：联合策略与新型药物探索

　　针对耐药机制，临床正在探索以下策略：

　　三药联合方案：艾伏尼布+AZA+维奈克拉的Ⅰ期研究显示，初治患者ORR达92%，其中复合CR率（CR+CRi+CRh）84%，1年持续缓解率62%。对于复发/难治患者，三药联合的ORR仍达63%，中位OS 10.2个月。

　　靶向耐药突变：针对FLT3-ITD突变，艾伏尼布联合吉瑞替尼（FLT3抑制剂）的Ⅱ期研究显示，ORR 71%，中位OS 14.7个月。

　　免疫治疗协同：PD-1抑制剂纳武利尤单抗与艾伏尼布的联合方案正在探索中，早期数据显示，IDH1突变清除患者的1年OS率达100%，显著高于未清除者（33%）。

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