阿达格拉西布作为首个针对KRAS G12C突变的口服靶向药，在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中展现出显著疗效，但其长期使用需警惕QT间期延长和肝毒性两大核心风险。

　　QT间期延长：机制与动态监测

　　阿达格拉西布通过抑制hERG钾通道和延长动作电位时程，导致QT间期浓度依赖性延长。KRYSTAL-1研究纳入366例KRAS G12C突变NSCLC患者，基线后心电图监测显示，6%患者QTc间期超过501ms，11%患者QTc较基线上升＞60ms。先天性长QT综合征患者风险更高，1例合并该病史的患者用药后出现尖端扭转型室性心动过速（TdP）。

　　应对策略：

　　基线评估：治疗前筛查先天性长QT综合征病史，检测电解质（血钾、血镁）及基线QTc间期。

　　药物相互作用管理：避免与胺碘酮、索他洛尔等延长QT间期的药物联用。若必须使用CYP3A4抑制剂（如酮康唑），需降低阿达格拉西布剂量至每日400mg。

　　动态监测：治疗前3个月每2周监测心电图，随后每月监测一次；合并充血性心力衰竭或电解质紊乱患者需增加监测频率。

　　剂量调整：QTc间期＞500ms或上升＞60ms时，暂停用药直至恢复至基线±20ms内，后以每日400mg重启治疗；若复发则永久停药。

　　肝毒性：风险分层与个体化干预

　　阿达格拉西布通过抑制CYP3A4酶系统，导致肝细胞内代谢产物蓄积，引发药物性肝损伤（DILI）。KRYSTAL-1研究显示，32%患者出现ALT/AST升高，其中5%为3级（＞5×ULN），0.3%为4级（＞20×ULN）。肝损伤中位发生时间为用药后3周，恢复中位时间为14天。

　　应对策略：

　　基线评估：治疗前检测Child-Pugh评分、胆红素及肝脏超声，排除失代偿性肝硬化。

　　动态监测：治疗初期每月监测ALT/AST，若出现＞3×ULN升高，每周监测直至恢复至≤1级；若持续＞3周，需减量至每日400mg。

　　药物相互作用管理：避免与利福平、苯妥英钠等CYP3A4诱导剂联用，若必须使用则增加剂量至每日800mg。

　　停药标准：ALT/AST＞8×ULN或总胆红素＞3×ULN时，永久停药并启动糖皮质激素治疗（如甲泼尼龙1mg/kg/d）。

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