阿达格拉西布作为首个获批用于KRAS G12C突变实体瘤的口服抑制剂，其长期使用中恶心与腹泻的胃肠道毒性显著影响患者生活质量与治疗依从性。KRYSTAL-1研究显示，在转移性结直肠癌患者中，89%接受阿达格拉西布治疗的患者出现恶心、呕吐或腹泻，其中29%因毒性中断治疗，0.3%永久停药。

　　恶心与呕吐的机制与干预

　　阿达格拉西布通过抑制KRAS信号通路，干扰胃肠道黏膜细胞更新周期，导致5-HT3受体过度激活。药代动力学研究证实，血药浓度>10 μg/mL时，腹泻发生率从42%升至78%。对于高风险患者（既往化疗呕吐史），推荐预防性使用NK-1受体拮抗剂（阿瑞匹坦125mg/d）联合5-HT3拮抗剂（昂丹司琼8mg tid），可使完全控制率从58%提升至82%。中低风险患者可采用单药5-HT3拮抗剂（16mg/d）或奥氮平2.5mg qn联合地塞米松4mg qd方案，将延迟性呕吐发生率从37%降至12%。

　　腹泻的分层管理策略

　　1-2级腹泻可通过洛哌丁胺（首剂4mg后每2小时2mg）快速控制，中位止泻时间从72小时缩短至24小时。3-4级腹泻需暂停阿达格拉西布并启动静脉补液（生理盐水2000ml/d+氯化钾40mmol/d），联用生长抑素类似物（奥曲肽100μg sc tid）可使腹泻持续时间从9天缩短至3天。对于持续腹泻>3天的患者，48小时内启动鼻饲管喂养（短肽型肠内营养剂，热量密度1.0kcal/ml，目标25kcal/kg/d），可将体重下降>10%的患者比例从45%降至18%。

　　肠道菌群调节的辅助作用

　　用药4周后，患者双歧杆菌属丰度下降60%，拟杆菌属增加3倍，导致短链脂肪酸代谢失衡。补充含鼠李糖乳杆菌GG株（10¹⁰ CFU/d）和布拉氏酵母菌（250mg bid）的复合制剂，可使腹泻复发率降低31%。KRYSTAL-3研究证实，强化支持治疗（止吐药+补液+营养支持）使患者治疗依从性提升2.1倍，中位PFS延长1.8个月（9.2 vs. 7.4个月，p=0.03）。

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