葡萄膜黑色素瘤（UM）作为成人最常见的原发性眼内恶性肿瘤，其转移性病例（mUM）的5年生存率不足10%，传统免疫检查点抑制剂单药治疗的有效率仅3%-5%。在此背景下，全球首款T细胞受体（TCR）双特异性抗体药物替本福司（Tebentafusp）的诞生，标志着实体瘤免疫治疗进入精准靶向时代。其核心突破在于通过工程化TCR与抗CD3单链抗体的融合设计，实现了对HLA-A02:01限制性gp100抗原的高效识别与T细胞重定向激活。

　　机制创新：从“被动识别”到“主动重定向”

　　传统TCR对gp100抗原的亲和力仅为10⁻⁶ M，而替本福司通过噬菌体展示技术筛选出的工程化TCR将亲和力提升至10⁻¹² M，较天然TCR增强100万倍。体外实验显示，替本福司处理的T细胞与靶细胞的结合率达85%，而对照组仅15%，形成稳定的免疫突触结构。这种设计使T细胞能够绕过MHC-I类分子下调的肿瘤逃逸机制，直接识别gp100-HLA复合物并释放颗粒酶B和穿孔素，诱导肿瘤细胞凋亡。单细胞测序分析进一步证实，治疗组肿瘤微环境中CD8⁺T细胞浸润增加3倍，PD-1表达下调40%，表明免疫抑制环境得到显著改善。

　　临床突破：III期试验的生存获益

　　IMCgp100-202试验（NCT03070392）纳入378例HLA-A02:01阳性mUM患者，按2:1随机分配至替本福司组（n=252）或研究者选择组（n=126，含帕博利珠单抗、伊匹木单抗或达卡巴嗪）。结果显示：

　　总生存期（OS）：替本福司组中位OS达21.7个月，对照组仅16个月（HR 0.51，P<0.0001），3年OS率分别为27% vs 18%；

　　无进展生存期（PFS）：中位PFS为3.3个月 vs 2.9个月（HR 0.73，P=0.02）；

　　客观缓解率（ORR）：替本福司组ORR为20%（含4%完全缓解），对照组仅10%（P=0.003）。

　　亚组分析揭示了更精准的获益人群：肝转移患者OS延长5.2个月（18.4 vs 13.2个月），基线乳酸脱氢酶（LDH）升高患者OS延长7.8个月（14.2 vs 6.4个月），BRAF突变患者ORR达22%（对照组10%）。值得注意的是，即使既往接受过免疫治疗的患者，替本福司仍能显著延长OS至19.1个月（对照组12.3个月）。

　　安全性优势：可控的免疫相关不良反应

　　尽管83%患者发生1-2级细胞因子释放综合征（CRS），但通过暂停给药或托珠单抗（IL-6受体拮抗剂）干预后均可控，仅2%患者因不良反应停药，低于化疗组的5%。皮肤毒性（皮疹83%、瘙痒70%）多在治疗前2周内缓解，未观察到治疗相关死亡事件。与溶瘤病毒T-VEC联合伊匹木单抗方案（3级以上irAE发生率45%）相比，替本福司的安全性优势显著。

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