2023年1月，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准了吡托布鲁替尼（Pirtobrutinib）用于治疗经过至少两条系统治疗（包括布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂）后的复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）成年患者。

　　BRUIN研究是一项针对B细胞恶性肿瘤患者进行吡托布鲁替尼单药治疗的单臂临床试验（NCT03740529）。该试验旨在评估吡托布鲁替尼在复发或难治性MCL患者中的疗效和安全性。

　　患者纳入标准

　　年龄≥18岁

　　ECOG体能状态为0~2

　　既往接受过≥2线全身治疗，包括BTK抑制剂

　　活动性疾病需启动治疗

　　试验分为Ⅰ期剂量递增和扩展部分，以及Ⅱ期部分。

　　Ⅰ期剂量递增和扩展部分评估了吡托布鲁替尼每日25mg~300mg的剂量。

　　Ⅱ期部分评估了吡托布鲁替尼每日200mg的剂量，每28天为1周期。

　　患者特征

　　中位年龄：71岁（范围46-88岁）

　　性别分布：大多数患者为男性（79%）

　　种族分布：大多数患者为白人（78%）

　　MCL类型：78%的患者为典型/白血病变异，12%的患者有多形性MCL，11%的患者为胚样MCL

　　国际预后指数评分：低危、中危和高危患者分别为15%、59%和26%

　　既往治疗线数：中位既往接受治疗线数为3（范围1~9）

　　既往BTK抑制剂使用情况：所有患者均接受过BTK抑制剂治疗，其中最常见的为伊布替尼（67%），其次是acalabrutinib（30%）和泽布替尼（8%）

　　疗效评估

　　疗效评估基于独立审查委员会（IRC）对120名复发或难治性MCL患者的评估。

　　这些患者既往均接受过BTK抑制剂治疗，并接受了吡托布鲁替尼每日200毫克的剂量。

　　主要疗效指标为总体缓解率（ORR）。

　　试验结果

　　总体缓解率（ORR）：50%（95%置信区间，41%-59%）

　　完全缓解率（CR）：13%（95%置信区间，7%-20%）

　　部分缓解率（PR）：37%（ORR减去CR）

　　疾病稳定（SD）：20%

　　疾病进展（PD）：30%

　　中位缓解时间：未具体说明，但通常用于衡量从开始治疗到取得一定疗效的时间。

　　中位缓解持续时间（DOR）：8.3个月（95%置信区间，5.7-不可评估）

　　预估6个月DOR率：65.3%（95%置信区间，49.8%-77.1%）

      安全性评估

　　最常见的不良反应（≥20%的患者）：

　　中性粒细胞计数降低

　　血红蛋白降低

　　血小板计数降低

　　疲劳（所有级别29%，3/4级1.6%）

　　肌肉骨骼疼痛（27%，3/4级3.9%）

　　淋巴细胞计数降低

　　挫伤

　　腹泻（19%，3/4级0%）

　　水肿（18%，3/4级0.8%）

　　发热（13%，3/4级0%）

　　呼吸困难（17%，3/4级2.3%）

　　肺炎（16%，3/4级14%）

　　瘀伤（16%，3/4级0%）

　　上呼吸道感染（10%，3/4级0.8%）

　　周围神经病变（14%，3/4级0.8%）

　　头晕（10%，3/4级0%）

　　皮疹（14%，3/4级0%）

　　出血（11%，3/4级3.1%）

　　严重不良事件：38%的患者发生了严重的不良事件，≥2%的患者发生严重毒性反应，包括肺炎（14%）、COVID-19（4.7%）、肌肉骨骼疼痛（3.9%）、出血（2.3%）、胸腔积液（2.3%）和败血症（2.3%）。

　　剂量调整与中断：分别有4.7%和32%的患者因不良事件需要减少剂量和中断治疗。此外，9%的患者发生永久停用吡托布鲁替尼的不良事件。

　　警告与注意事项

　　标签中的警告和注意事项包括感染、出血、血细胞减少、房性心律失常和第二原发恶性肿瘤。

　　吡托布鲁替尼在BRUIN研究中表现出了显著的疗效和良好的安全性，为复发或难治性MCL患者提供了新的治疗选择。FDA基于这些积极的研究结果，加速批准了吡托布鲁替尼用于治疗该患者群体。

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