恩沙替尼（Ensartinib）是一种高效的第二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），针对间变性淋巴瘤激酶（ALK）、MET和ROS1。在一项针对晚期ALK重排非小细胞肺癌患者的I期临床试验中，对其疗效和安全性进行了评估。

　　本研究从中国2个中心招募了晚期ALK或ROS1阳性非小细胞肺癌患者。研究包括剂量递增和扩展两个阶段。患者接受口服恩沙替尼治疗，剂量在升级阶段为每天150、200、225至250毫克，扩展阶段则采用推荐II期剂量（RP2D），以28天为一个治疗周期。研究的主要目标是评估药物的安全性、剂量限制性毒性（DLT）、最大耐受剂量（MTD）以及基于耐受性的RP2D。次要目标则包括药代动力学（PK）和抗肿瘤活性。

　　共有48名患者入组，其中37名（77.1%）患者未接受过ALK TKI治疗，11名（22.9%）患者既往接受过克唑替尼、色瑞替尼或阿来替尼治疗。恩沙替尼表现出良好的耐受性，常见的治疗相关不良事件（TRAE）包括皮疹（87.5%）、转氨酶升高（60.4%）、瘙痒（45.8%）和肌酐升高（35.4%）。3-5级TRAE中，排名前三的分别是皮疹（14.6%）、丙氨酸转氨酶（ALT）升高（12.5%）和天冬氨酸转氨酶（AST）升高（4.2%）。在250毫克剂量组中观察到两个DLT事件，因此确定MTD和RP2D为每天225毫克。

　　恩沙替尼被中等吸收（中位Tmax：3.00-4.00小时），并缓慢消除（平均T1/2：21.0-30.2小时）。恩沙替尼的曲线下面积（AUC）在200至225毫克剂量时达到饱和，每日给药后无显著蓄积。对于所有患者，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为64.6%和81.3%，中位无进展生存期（mPFS）为16.79个月。亚组分析显示，未接受TKI治疗的ALK+患者和接受过TKI治疗的ALK+患者的ORR和mPFS分别为81.3%和45.5%、25.73个月和4.14个月。对于可测量脑转移的患者，颅内ORR和mPFS分别为66.7%和22.90个月。此外，ALK丰度可以预测恩沙替尼的疗效。京都基因和基因组百科全书（KEGG）分析显示，长PFS组和短PFS组中特定信号通路存在富集。

　　恩沙替尼在225毫克（MTD）剂量下具有良好的耐受性，并且在ALK+非小细胞肺癌患者（包括患有CNS转移的患者和既往接受过TKI治疗的患者）中表现出显著的抗肿瘤活性。