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福瑞替尼（Foretinib）能够有效应对携带MET外显子14跳跃突变（METex14）的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，在经历卡马替尼/特泊替尼Tepotinib治疗后常出现的靶向耐药突变问题。
卡马替尼与特泊替尼Tepotinib是当前指南推荐用于治疗METex14非小细胞肺癌患者的一线药物。然而，这类治疗不可避免地会面临获得性耐药问题，其中部分耐药机制涉及MET基因的D1228X或Y1230X二次突变。
在筛选过程中，我们评估了四种候选的II型MET酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）：altiratinib、CEP-40783、福瑞替尼（Foretinib）以及Sitravatinib。
研究结果显示，所有这六种II型MET-TKIs均对Y1230X二次突变展现出抑制活性。尤为突出的是，福瑞替尼（Foretinib）不仅在Ba/F3细胞系和Hs746t细胞的体外实验中，还在Hs746t的体内模型中，均显示出对D1228X二次突变的有效抑制活性。相比之下，CEP-40783和altiratinib仅表现出一定的活性。分子动力学（MD）分析进一步揭示，福瑞替尼（Foretinib）的长尾结构通过与溶剂前端残基（G1163）的相互作用，在结合D1228X MET时发挥了关键作用。此外，G1163X的三级突变，连同L1195F/I和F1200I/L突变，共同构成了Ba/F3细胞模型中福瑞替尼（Foretinib）作为二线治疗时的获得性耐药机制。
II型MET-TKI福瑞替尼（Foretinib）有望成为那些因D1228或Y1230残基二次突变导致卡马替尼/特泊替尼Tepotinib治疗失败的METex14非小细胞肺癌患者的有效二线治疗选择。
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