蛋白酶体抑制剂在治疗华氏巨球蛋白血症（WM）中已展现出有效性，然而其通常需要肠胃外给药，并且可能引发多发性神经病。为了探索更低神经毒性的治疗方案，我们开展了一项研究，评估了口服蛋白酶体抑制剂伊沙佐米（伊沙佐米ixazomib）与利妥昔单抗（rituximab）联合用药在复发性WM患者中的疗效与安全性。

　　本研究是一项多中心的I/II期临床试验，采用了伊沙佐米、利妥昔单抗和地塞米松（IRD）的联合治疗方案。诱导治疗包含八个周期的IRD，其中利妥昔单抗从第三周期开始加入，随后进入利妥昔单抗的维持治疗阶段。在I期试验中，我们验证了4mg伊沙佐米的可行性。而II期试验的主要终点则是诱导治疗后的总体缓解率（ORR，即达到或超过最小缓解标准的比例）。

　　共有59例患者被纳入研究（中位年龄69岁，年龄范围46-91岁）。这些患者之前接受过的治疗中位数为2次（范围1-7次）；70%的患者根据WM-IPSS（国际华氏巨球蛋白血症预后评分系统）评分为中等或高危。经过八个周期的治疗后，ORR达到了71%（59例患者中有42例缓解），其中包括14%的非常好部分缓解（VGPR）、37%的部分缓解（PR）和20%的次要缓解。反应的深度在随后持续改善，至第12个月时，最佳ORR提升至85%（59例患者中有50例缓解），具体为15%的VGPR、46%的PR和24%的次要反应。中位缓解持续时间达到36个月。此外，诱导治疗后患者的平均血细胞比容水平显著提高（从0.33 L/L升至0.38 L/L，P < 0.001），而免疫球蛋白M（IgM）水平在伊沙佐米和地塞米松治疗两个周期后也显著下降（中位数从3700 mg/dL降至2700 mg/dL，P < 0.0001）。首次缓解的中位时间为4个月。在中位随访24个月（范围7.4-54.3个月）时，患者的无进展生存率和总生存率分别为56%和88%，中位无进展生存期和总生存期尚未达到。

　　在毒性方面，主要观察到的是2级或3级的血细胞减少、1级或2级的神经毒性以及2级或3级的感染。值得注意的是，使用皮下注射利妥昔单抗未发生输注相关反应或IgM耀斑。此外，治疗后患者的生活质量得到了显著改善。总共有48例患者（81%）完成了至少六个周期的IRD治疗。

　　IRD联合治疗方案在复发性或难治性华氏巨球蛋白血症患者中展现出了良好的疗效，并且毒性可控。