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达沙替尼作为治疗费城染色体阳性(Ph+)急性白血病的有效药物,尽管在多数患者中表现出良好的疗效,但仍有部分患者会产生耐药性。为了解决这一问题,研究人员尝试将达沙替尼与阿西米尼(一种BCR::ABL1的变构抑制剂)联合使用,以期加深疗效并防止达沙替尼耐药克隆的出现。
在这项1期临床研究中,共有24名患有Ph+急性淋巴细胞白血病(ALL,n=22;其中p190,n=16;p210,n=6)和处于淋巴母细胞危象的慢性粒细胞白血病(CML-LBC,n=2)的成人患者接受了治疗。这些患者每日接受递增剂量的阿西米尼,联合每日140mg的达沙替尼以及每日60mg/m2的泼尼松,以确定最大耐受剂量(MTD)。在28天的诱导治疗后,患者继续接受达沙替尼和阿西米尼的无限期持续治疗,或直至进行造血干细胞移植。
参与研究的患者中位年龄为64.5岁(范围:33-85岁;其中50%的患者年龄超过65岁)。研究确定,阿西米尼的推荐2期剂量为每日80毫克,与达沙替尼和泼尼松联合使用。在研究中发现,每日160mg的剂量会导致无症状的3级胰酶升高,即无症状性胰腺炎,这是剂量限制性毒性。幸运的是,研究过程中没有发生血管闭塞事件。
在新发急性淋巴细胞白血病患者中,第28天和第84天的完全血液学缓解率分别达到了84%和100%。更为显著的是,在第84天时,100%的患者实现了完全细胞遗传学缓解,89%的患者通过多色流式细胞术检测达到可测量的残留疾病阴性(<0.01%),而74%和26%的患者分别实现了BCR::ABL1 RT-PCR<0.1%和<0.01%的缓解水平。
这项研究表明,达沙替尼和阿西米尼的双重BCR::ABL1抑制策略在新发Ph+急性淋巴细胞白血病患者中表现出良好的安全性和令人鼓舞的疗效。这一发现为Ph+急性白血病的治疗提供了新的思路,有望为更多患者带来福音。
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