BRAF 和 MEK 抑制剂之间的协同组合，例如达拉非尼加曲美替尼、维莫非尼加考比替尼或恩科拉非尼加 比美替尼binimetinib，代表了转移性或局部晚期 BRAF V600 突变恶性黑色素瘤 (MM) 的当前治疗标准。

　　研究评估了总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、总缓解率（ORR）和安全性方面的功效。

　　研究纳入BRAF 和 MEK 抑制剂双药治疗的晚期突变恶性黑色素瘤患者。确定了三项 3 期试验：coBRIM（维莫非尼vemurafenib和 cobimetinib）、COMBI-v（dabrafenib 和 Trametinib）和 Columbus 研究（康奈非尼encorafenib 和 比美替尼binimetinib），总共纳入了 1230 名患者。

　　coBRIM研究

　　研究设计：coBRIM是一项双盲、随机、多中心临床试验，旨在评估维莫非尼vemurafenib和cobimetinib联合用药在BRAF-V600突变且不可切除的ⅢC或Ⅳ期黑色素瘤患者中的疗效和安全性。

　　入组人数：共纳入495例患者，按1:1比例随机接受vemurafenib（960mg bid）联合cobimetinib（60mg/qd，服用21天，停药7天，28天一个周期）或安慰剂。

　　主要终点：意向治疗人群（ITT）的无进展生存（PFS）。

　　次要终点：总生存（OS）。

　　随访时间：中位随访时间为14.2个月。

　　研究结果：

　　· PFS：cobimetinib联合vemurafenib组的中位PFS为12.3个月，安慰剂联合vemurafenib组的中位PFS为7.2个月（HR=0.58）。

　　· OS：至2015年8月28日，死亡患者达到225例（52%），cobimetinib联合vemurafenib组的中位OS为22.3个月，安慰剂联合vemurafenib组的中位OS为17.4个月（HR=0.70）。

　　· 不良事件：cobimetinib联合vemurafenib组的不良事件基本可控，且未观察到新的安全警示。与安慰剂联合vemurafenib组相比，3-4级不良事件更为常见，包括γ-谷氨酰转移酶升高（15% vs 10%）、肌酸激酶升高（12% vs ＜1%）、丙氨酸转氨酶升高（11% vs 6%）。严重不良事件发生率分别为37%和28%，前者最常见的是发热（2%）和脱水（2%）。

　　COMBI-v研究

　　研究设计：COMBI-v是一项III期研究，旨在评估MEK抑制剂trametinib与BRAF抑制剂dabrafenib组合疗法相对于vemurafenib在BRAF V600E或V600K突变阳性不可切除性或转移性黑色素瘤患者中的疗效。

　　入组人数：共纳入704例患者。

　　主要终点：总生存期（OS）。

　　次要终点：无进展生存期（PFS）、总缓解率（ORR）及缓解持续时间。

　　研究结果：

　　· PFS：与vemurafenib相比，trametinib+dabrafenib组合疗法显著延长了PFS。

　　· OS：与vemurafenib相比，trametinib+dabrafenib组合疗法降低了死亡风险。

　　· 其他：联合治疗的皮疹发生率几乎减半（22% vs 43%），光敏反应发生率也较低（4% vs 22%）。

　　Columbus研究

　　研究设计：Columbus是一项两部分、多中心、随机、开放标签、III期试验，旨在评估encorafenib和binimetinib联合用药在不可切除或转移性BRAF V600突变黑色素瘤患者中的长期疗效和安全性。

　　入组人数：共纳入577例患者，按1:1:1的比例随机分配接受encorafenib 450mg每天1次+binimetinib 45mg每天2次、维莫非尼960mg每天2次或encorafenib 300mg每天1次。

　　随访时间：中位随访时间为40.8个月（PFS）和70.4个月（OS）。

　　研究结果：

　　· PFS：encorafenib+binimetinib组的中位PFS为14.9个月，维莫非尼组的中位PFS为7.3个月，encorafenib组的中位PFS为9.6个月。5年PFS率分别为23%、10%和19%。

　　· OS：encorafenib+binimetinib组的中位OS为33.6个月，维莫非尼组的中位OS为16.9个月，encorafenib组的中位OS为23.5个月。5年OS率分别为35%、21%和35%。

　　· 不良事件：在所有组中，最常见的后续治疗为抗细胞毒性T淋巴细胞-4或抗程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）单药治疗或联合治疗。encorafenib+binimetinib组、维莫非尼组和encorafenib组中分别有70%、66%和70%的患者发生3/4级不良事件。

　　这些研究数据表明，对于BRAF V600突变的黑色素瘤患者，联合使用BRAF抑制剂和MEK抑制剂可以显著延长患者的PFS和OS，同时保持相对可控的不良事件发生率。这些发现为BRAF V600突变黑色素瘤的治疗提供了重要的临床指导。

　　与目前批准用于治疗晚期恶性黑色素瘤的三种不同 BRAF 和 MEK 抑制剂的特定分子特性有关，其疗效相似，但安全性略有不同。

　　曲美替尼仿制药TRAMEDX已在老挝上市，LuciTram曲美替尼仿制药由老挝卢修斯制药生产，另外还有土耳其版原研药，达拉非尼仿制药PHODABRA已在孟加拉上市，达拉非尼老挝生产的DABRADX已获得老挝卫生部门批准合法上市，达拉非尼还有土耳其原研药，如需购买曲美替尼和达拉非尼仿制药或原研药，可登录印度全球药房中文官网：www.ingpharma.com下单。www.ingpharma.com是印度全球药房的唯一官方中文网站，若有任何疑问，请咨询ING药房客服。