乌帕替尼（upadacitinib），一种选择性Janus激酶1（JAK1）抑制剂，在之前的2期研究中已展现出对活动性类风湿关节炎患者的良好安全性和有效性。本研究旨在进一步探讨乌帕替尼对于生物疾病缓解抗风湿药物（bDMARD）反应不足或不耐受患者的治疗效果与安全性。

　　研究纳入18岁及以上、患有活动性类风湿关节炎、且对先前bDMARD治疗反应不佳或不耐受的患者。这些患者同时接受传统合成DMARD（csDMARD）作为背景治疗。通过交互式反应技术，患者被随机分配（2:2:1:1）至每日一次口服缓释乌帕替尼15mg、30mg或安慰剂组，持续12周；之后，安慰剂组患者转为接受乌帕替尼15mg或30mg治疗。研究的主要终点包括第12周时达到美国风湿病学会标准（ACR20）改善20%的患者比例，以及基于C反应蛋白的28关节疾病活动评分（DAS28[CRP]）≤3.2的患者比例。

　　共499名患者被随机分配至各组，其中一名患者在开始研究治疗前退出15mg乌帕替尼组。患者平均病程为13.2年（标准差9.5）。在498名患者中，235名（47%）曾接受过一种bDMARD，137名（28%）接受过两种，125名（25%）接受过至少三种；451名（91%）和419名（84%）患者分别完成了第12周和第24周的治疗。

　　研究结果显示，第12周时，164名接受15mg乌帕替尼治疗的患者中有106名（65%；95%置信区间57-72）达到了ACR20，165名接受30mg治疗的患者中有93名（56%；49-64）达到，而169名接受安慰剂的患者中只有48名（28%；22-35）达到（p<0.0001，每个剂量与安慰剂相比）。同时，15mg和30mg乌帕替尼组分别有71名（43%；36-51）和70名（42%；35-50）患者的DAS28(CRP)达到或低于3.2，而安慰剂组只有24名（14%；9-20）患者达到（p<0.0001，每个剂量与安慰剂相比）。

　　在安全性方面，截至第12周，安慰剂组和15mg乌帕替尼组出现不良事件的患者总数相似，但30mg组中出现不良事件的患者数量较高。最常见的不良事件包括上呼吸道感染、鼻咽炎、尿路感染以及类风湿性关节炎恶化。此外，30mg乌帕替尼组中出现严重不良事件的患者数量高于15mg组，而安慰剂组中未报告严重不良事件。与15mg组和安慰剂组相比，30mg组中有更多患者出现严重感染、带状疱疹和导致停药的不良事件。

　　在12周内，与安慰剂相比，两种剂量的乌帕替尼均能迅速且显著地改善难治性类风湿性关节炎患者的病情。然而，在追求疗效的同时，也需关注药物的安全性，尤其是高剂量可能带来的风险。

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