尽管BTK抑制剂能为慢性淋巴细胞白血病患者带来长期的疾病控制，但要实现无法检测到的微小残留病（uMRD）的深度反应并达到限时治疗的目标，它们需要与BCL2抑制剂或抗体联合使用。

　　一项研究评估了在苯达莫司汀选择性减瘤后，使用obinutuzumab、阿可替尼（Acalabrutinib）和Venetoclax的三联疗法的效果。该研究中的序贯治疗方案包括：对于肿瘤负荷较高的患者，首先进行苯达莫司汀的减瘤治疗（70 mg/m²，第1天和第2天静脉注射，28天后重复）；随后进行诱导治疗，并用obinutuzumab维持（诱导周期的第1-2、8和15天静脉注射1000 mg，诱导周期中每4周的第2-6周和维持阶段每12周一次）；同时，从诱导周期的第2天开始，患者每天两次口服100毫克的阿可替尼；从诱导周期的第3周开始，患者每天服用20毫克的Venetoclax，并在5周内逐渐增加剂量，直至达到每天400毫克的目标剂量。符合资格的患者年龄需为18岁或以上，ECOG表现评分为0-2，且患有复发或难治性慢性淋巴细胞白血病。研究的主要终点是在诱导治疗结束时，外周血中uMRD（<10^-4）的情况，这将在最后一次诱导周期开始后12周的最后再分期时进行评估。

　　研究共纳入了45名可评估的复发或难治性慢性淋巴细胞白血病患者，其中13名（29%）为女性，32名（71%）为男性。在这些患者中，21名（47%）已接受过靶向药物治疗，14名（32%）患有del(17)(p13.1)或TP53突变。所有患者均完成了诱导治疗。经过6个月的三联疗法后，34名患者（76%；95% CI 61-87, p=0.26）的外周血中出现了uMRD。截至数据截止时，32名（71%）患者开始了维持治疗，9名（28%）患者能够实现uMRD的停止。中位观察时间为13.8个月（IQR 10.4-18.4）后，出现了两次（4%）里氏变换，但未观察到疾病进展或死亡。在整个治疗过程中，最常见的3级和4级不良事件是血小板减少症和中性粒细胞减少症（各在45名患者中发生12名[27%]）、肿瘤溶解综合征和感染（各在45名患者中发生5名[11%]，且均为3级不良事件）、输液相关反应（在45名患者中发生4名[9%]）以及贫血（在45名患者中发生4名[9%]）。

　　由于只有76%的患者外周血达到uMRD，因此该试验未达到预先设定的活动阈值。在选择使用苯达莫司汀方案进行减瘤后，使用obinutuzumab、阿可替尼和Venetoclax的三联疗法需要在更大规模的试验中进行进一步评估，以确定其与BTK或BCL2抑制剂联合obinutuzumab或两种口服靶向药物组合的双重治疗相比的价值。在这些试验显示出明显益处之前，不建议在常规临床实践中使用三联疗法。

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