尽管在驱动突变亚组的治疗方面有所进展，但对于克尔斯滕大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）突变的非小细胞肺癌（NSCLC），目前仍缺乏具有针对性的有效治疗方案。

　　近期一项研究探索了多靶点Janus激酶/TANK结合激酶1（TBK1）抑制剂莫洛替尼momelotinib与丝裂原/细胞外信号相关激酶（MEK）1/MEK2抑制剂曲美替尼的联合疗法，用于治疗经铂类化疗失败的难治性转移性KRAS突变NSCLC患者。

　　该研究采用剂量递增的方式（3+3设计）联合使用莫洛替尼momelotinib与曲美替尼（1.0mg，每日一次），直至确定莫洛替尼momelotinib的最大耐受剂量（MTD）。MTD的判定基于患者在首个28天治疗周期内是否出现剂量限制性毒性（DLT）。研究的主要终点是评估治疗的安全性，次要终点则包括疗效参数，特别是8周时的疾病控制率（DCR）。

　　研究共纳入了21名患者（中位年龄68岁，其中女性占66.7%）。最终确定的MTD为莫洛替尼momelotinib150mg，每日两次，联合曲美替尼1.0mg，每日一次。MTD的决定性因素是丙氨酸转氨酶升高和患者出现的疲劳反应。最常见的不良事件包括恶心（66.7%）、腹泻（52.4%）和疲劳（52.4%）。缺氧是最常见的3级或以上不良事件（14.3%）。然而，研究中没有患者获得客观缓解。

　　在8周时，DCR达到57.1%（90%置信区间[CI]，37.2%-75.5%）。患者的中位无进展生存期和总生存期分别为3.6个月（90% CI，2.2-5.6个月）和7.4个月（90% CI，4.0-15.3个月）。虽然给药后1至2小时莫洛替尼momelotinib在血浆中的浓度达到峰值，但这一浓度并不足以显著抑制TBK1。

　　综合历史数据，该研究结果显示，莫洛替尼momelotinib与曲美替尼的联合疗法并未能显著改善单药曲美替尼在治疗KRAS突变非小细胞肺癌方面的效果。

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