临床前研究揭示，白介素6/Janus激酶(JAK)/STAT3的前馈细胞因子环在表皮生长因子受体(EGFR)突变的非小细胞肺癌(NSCLC)对EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR TKI)产生耐药性的过程中扮演了重要角色。基于这一发现，我们进行了一项1b期临床研究，以评估JAK1/2和TANK结合激酶1(TBK1)的抑制剂莫洛替尼momelotinib与厄洛替尼联合治疗在未经EGFR TKI治疗的EGFR突变非小细胞肺癌患者中的效果。

　　在本研究中，我们采用了3+3的研究设计，患者首先接受厄洛替尼的导入治疗（每天口服50、75、100或150毫克），随后联合使用莫洛替尼momelotinib，并逐渐增加其剂量。莫洛替尼momelotinib的最大耐受剂量(MTD)是根据第一个28天治疗周期内剂量限制性毒性(DLT)的发生率来确定的。此外，我们还设定了次要研究终点，包括治疗效果和药代动力学（PK）评估。

　　研究共纳入了11名患者，他们分别接受了3个不同剂量水平的莫洛替尼momelotinib治疗（100毫克每日一次、200毫克每日一次和100毫克每日两次）。结果显示，莫洛替尼momelotinib200毫克每日一次与厄洛替尼联合用药为最大耐受剂量。在莫洛替尼momelotinib100毫克每日两次的剂量下，发生了两例DLT，分别为4级中性粒细胞减少症（无发热）和3级腹泻。治疗中最常见的不良反应包括腹泻、皮肤干燥、疲劳和食欲下降，大多数为1-2级。总体缓解率达到了54.5%（90%置信区间为27.1-80.0；均为部分缓解），中位无进展生存期为9.2个月（90%置信区间为6.2-12.4个月）。此外，莫洛替尼momelotinib并未对厄洛替尼的药代动力学产生影响。

　　然而，与厄洛替尼单药治疗的历史数据相比，联合使用JAK1/2和TBK1抑制剂莫洛替尼momelotinib并未显著提高EGFR突变非小细胞肺癌患者的获益。这表明，尽管莫洛替尼momelotinib在理论上具有潜在的增效作用，但在实际临床应用中，其效果可能并不如预期那么显著。

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