免疫检查点抑制剂已显著改善一线皮肤黑色素瘤的治疗效果。然而，对于那些在这些治疗手段下仍出现病情进展的患者，现有的治疗方案仍存在巨大的未满足需求。因此，我们正在探索联合疗法，以期提升治疗效果。

　　替本福司（Tebentafusp）作为一种创新的gp100×CD3 ImmTAC双特异性药物，在转移性葡萄膜黑色素瘤中虽仅表现出9%的总体缓解率，但其总体生存（OS）效益显著（HR 0.51）。本次1b期试验旨在评估替本福司联合Durvalumab（抗程序性死亡配体1 (PDL1)）和/或Tremelimumab（抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4）在转移性皮肤黑色素瘤（mCM）患者中的安全性和初步疗效。值得注意的是，这些患者中的大多数在先前的检查点抑制剂治疗中病情已有所进展。

　　在本次试验中，HLA-A*02:01阳性的转移性皮肤黑色素瘤患者每周接受替本福司的静脉注射，并从每个周期的第15天开始增加每月剂量的Durvalumab和/或Tremelimumab。试验的主要目标是确定每种药物组合的最大耐受剂量（MTD）或推荐的2期剂量。我们对所有接受Durvalumab±Tremelimumab联合替本福司治疗的患者进行了疗效分析，并对先前接受抗PD(L)1治疗但病情进展的患者进行了敏感性分析。

　　共有85名患者被分配接受替本福司联合Durvalumab（n=43）、Tremelimumab（n=13）或Durvalumab和Tremelimumab（n=29）的联合治疗。这些患者先前接受过中位数为3种的治疗方案，其中76名患者（89%）曾接受过抗PD(L)1治疗。单独使用替本福司（68 mcg）或与Durvalumab（20 mg/kg）和Tremelimumab（1 mg/kg）联合使用的最大目标剂量均被证实是安全的；目前尚未正式确定任何药物组合的最大耐受剂量。不良事件概况与每种治疗方法的安全性一致，未发现新的安全隐患，也未出现与治疗相关的死亡病例。

　　在疗效子集（n=72）中，缓解率达到14%，肿瘤缩小率为41%，1年总体生存率为76%（95%置信区间：70%至81%）。三联疗法的1年总体生存率（79%；95%置信区间：71%至86%）与替本福司加Durvalumab的疗效相似（74%；95%置信区间：67%至80%）。

　　综上所述，在最大目标剂量下，替本福司与检查点抑制剂的联合使用安全性与每种单独疗法的安全性相当。替本福司联合Durvalumab在多次治疗的转移性皮肤黑色素瘤患者中显示出良好的疗效，包括那些先前接受抗PD(L)1治疗后病情进展的患者。

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