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BCL-2抑制已被证明与低甲基化药物或低剂量阿糖胞苷联合治疗急性髓系白血病(AML)有效。然而，耐药性和复发是主要的临床挑战。
在使用或不使用Venetoclax维奈克拉的情况下，在31个原发性高危急性髓系白血病患者中筛选了64种抗白血病药物。Gilteritinib吉瑞替尼与Venetoclax在FLT3野生型急性髓系白血病中表现出最高的协同作用。Gilteritinib吉瑞替尼和Venetoclax维奈克拉的组合增加了细胞凋亡，降低了活力，并且在Venetoclax维奈克拉-阿扎胞苷耐药细胞系和原代患者中具有活性。蛋白质组学显示，在对目前使用的Venetoclax维奈克拉-阿扎胞苷组合体外反应较低的患者中，FLT3野生型信号传导增强。从机制上讲，venetoclax与Gilteritinib吉瑞替尼通过组合AXL和FLT3抑制以及随后抑制抗凋亡蛋白MCL-1来降低ERK和GSK3B的磷酸化。MCL-1下调与MCL-1丝氨酸159磷酸化增加、苏氨酸161磷酸化减少以及蛋白酶体降解相关。Gilteritinib吉瑞替尼和Venetoclax在FLT3野生型急性髓系白血病患者衍生的TP53突变异种移植模型中具有活性，并且在4名FLT3野生型急性髓系白血病患者中，在Venetoclax-azacitidine治疗后出现难治性疾病后接受超适应症治疗Venetoclax-Gilteritinib吉瑞替尼时，可降低白血病负担。
FLT3/AXL的联合抑制可通过诱导MCL-1降解来增强FLT3野生型急性髓系白血病中的Venetoclax反应。venetoclax-Gilteritinib吉瑞替尼组合值得作为高危FLT3野生型急性髓系白血病患者的潜在方案。
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