RET基因是一种编码受体酪氨酸激酶的原癌基因，其异常激活主要通过2种形式参与肿瘤发生：1种是基因融合，主要见于约1%–2%的非小细胞肺癌；另1种是基因点突变，主要见于甲状腺髓样癌（MTC），约60%的散发性甲状腺髓样癌和近乎100%的遗传性甲状腺髓样癌（MEN2型）携带RET突变。在塞普替尼问世之前，RET异常阳性肿瘤的系统治疗选择主要是卡博替尼、凡德他尼等多激酶抑制剂，客观缓解率仅为30%–40%左右。

　　塞普替尼（Selpercatinib，商品名Retevmo/睿妥）是一种高选择性的RET酪氨酸激酶抑制剂。与卡博替尼、凡德他尼等多激酶抑制剂不同，塞普替尼对RET的选择性显著高于对其他激酶的抑制活性，这一药理学特点使其在保留抗RET疗效的同时，显著降低了因抑制VEGFR和EGFR所带来的高血压、皮疹、腹泻等不良反应发生率。

　　奠定塞普替尼临床地位的关键研究是LIBRETTO-001，这是一项国际多中心、Ⅰ/Ⅱ期临床试验，专门针对RET基因异常阳性的晚期实体瘤患者。在RET融合阳性非小细胞肺癌队列中，初治患者的确认客观缓解率高达85%；经含铂化疗治疗后的患者，确认客观缓解率为64%，中位缓解持续时间为17.5个月。在颅内转移患者亚组中，基线存在可测量颅内病灶的患者颅内客观缓解率约为82%。

　　在RET突变阳性甲状腺髓样癌队列中，初治RET突变甲状腺髓样癌患者的确认客观缓解率为73%；既往接受过多激酶抑制剂治疗后的经治患者，确认客观缓解率为69%；中位无进展生存期约为22个月。这一数据在甲状腺髓样癌领域具有突破性意义。

　　关于长期控制的可能性，LIBRETTO-001研究的长期随访数据显示，在RET融合阳性非小细胞肺癌经治患者中，约有1/3的患者缓解持续时间超过2年；在甲状腺髓样癌队列中，超过半数的患者在随访2年时仍维持疾病无进展。这些数据表明，对于RET基因异常阳性的肿瘤，塞普替尼确实可以带来相对持久的疾病控制。但需要客观指出的是，"像高血压一样长期稳住"更多是一种比喻，肿瘤细胞在治疗压力下会通过耐药突变等机制发生克隆演化，最终导致疾病进展。

　　在用药方案方面，体重50 kg及以上的患者，推荐剂量为160 mg口服，每日2次；体重50 kg以下的患者，推荐剂量为120 mg口服，每日2次。应避免与质子泵抑制剂同时使用。在不良反应管理方面，常见不良事件包括肝酶升高、高血压、口干、腹泻、乏力和水肿。

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