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瑞司美替罗Resmetirom让NASH患者肝脂肪减少超30%,纤维化逆转成为现实

  非酒精性脂肪性肝炎,这个曾经被称为"沉默的流行病"的疾病,正在全球范围内悄然蔓延。据统计,全球约25%的成年人患有非酒精性脂肪性肝病,其中约20%会进展为NASH。NASH不仅会导致肝脂肪变性、炎症和纤维化,还可能逐步发展为肝硬化、肝衰竭,甚至肝癌。更棘手的是,在过去几十年里,NASH一直没有获批的特效药物,患者只能依靠饮食控制和运动来延缓疾病进展。直到瑞司美替罗的出现,这一"无药可医"的局面才被彻底打破。

  瑞司美替罗是一种口服的高选择性甲状腺激素受体β激动剂。甲状腺激素受体β主要在肝脏表达,在调节肝脏脂质代谢、减少炎症和纤维化方面发挥着关键作用。瑞司美替罗通过选择性激活肝脏中的甲状腺激素受体β,促进脂肪酸的β氧化,增加肝脏脂肪代谢,减少脂质新生,同时改善线粒体功能和生物发生,降低肝脏炎症和纤维化。与泛甲状腺激素激动剂不同,瑞司美替罗对心脏和骨骼中的甲状腺激素受体α几乎没有影响,因此避免了心动过速、心律失常、骨密度下降等传统甲状腺激素治疗的心脏和骨骼毒性。

  在关键的3期MAESTRO-NASH临床试验中,瑞司美替罗展现了令人瞩目的疗效。这项随机、双盲、安慰剂对照研究纳入了活检证实的NASH伴中度至晚期肝纤维化(F2到F3期)的患者,随机接受瑞司美替罗80毫克、100毫克或安慰剂治疗。研究的主要终点包括两个:NASH缓解且纤维化不恶化,以及纤维化改善至少1期且NASH不恶化。结果显示,在52周时,100毫克剂量组达到NASH缓解且纤维化不恶化的患者比例为30%,显著高于安慰剂组的10%。纤维化改善至少1期且NASH不恶化的比例为26%,安慰剂组为14%。这两个主要终点均达到统计学显著性,为瑞司美替罗的获批奠定了坚实基础。

  肝脂肪含量的变化是评估NASH治疗效果的另一个重要指标。通过磁共振成像质子密度脂肪分数(MRI-PDFF)检测,100毫克瑞司美替罗组患者的肝脂肪平均减少超过30%,而安慰剂组减少不足10%。更值得关注的是,超过95%实现至少5%体重下降的患者,肝脂肪减少达到或超过30%,这一阈值被认为是预测NASH缓解和纤维化改善的重要标志。

  体重管理在瑞司美替罗治疗中扮演着重要角色。研究发现,在治疗期间实现至少5%体重下降的患者,NASH缓解率高达56.6%,纤维化改善率为40.6%,显著高于体重下降不足5%的患者(NASH缓解率33.8%,纤维化改善率31.5%)。这提示,瑞司美替罗与生活方式干预(饮食控制和运动)的联合,可能产生协同效应,为患者带来更大的获益。不过,中介分析显示,瑞司美替罗的疗效并非完全由体重下降所介导,药物本身对肝脏的直接作用同样重要。

  瑞司美替罗对合并2型糖尿病的NASH患者同样有效。在基线使用SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂的患者中,瑞司美替罗的疗效并未受到影响,NASH缓解率和纤维化改善率与未使用这些药物的患者相似。这一发现非常重要,因为NASH与2型糖尿病常常合并存在,瑞司美替罗可以与降糖药物安全联用,为这类患者提供双重保护。

  肝脏硬度的改善也是瑞司美替罗疗效的重要体现。通过振动控制瞬时弹性成像(VCTE)检测,100毫克瑞司美替罗组患者的肝脏硬度平均下降4.6千帕,而安慰剂组仅下降2.3千帕。肝脏硬度的下降反映了纤维化的改善,这对于预防肝硬化和肝癌具有重要意义。

  瑞司美替罗于2024年获得美国FDA批准,成为首个获批用于治疗NASH伴中度至晚期肝纤维化的药物。它的获批,标志着NASH从"无药可医"进入了"有药可治"的新时代。对于那些肝脏已经被脂肪浸润、炎症和纤维化困扰的患者来说,瑞司美替罗不仅是一种药物,更是阻止疾病向肝硬化和肝癌进展的"刹车片"。从被动等待到主动干预,NASH患者的治疗前景,因为瑞司美替罗而彻底改变。

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