免疫治疗的”第三次革命”：从抗体到TCR

　　免疫治疗已经经历了两次革命： 1. 第一代：免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1单抗）——解除T细胞”刹车” 2. 第二代：CAR-T细胞疗法——体外改造T细胞再回输 3. 第三代：TCR双特异性蛋白——精准识别肿瘤抗原，体内激活T细胞

　　替本福司（Tebentafusp，商品名Kimmtrak®）正是第三代免疫治疗的代表，也是全球首个获批的TCR双特异性融合蛋白。

　　“锁钥匹配”：HLA-A*02:01 + gp100的精准识别

　　替本福司的设计堪称分子工程的杰作：

　　结构： - TCR结构域：特异性识别HLA-A*02:01分子呈递的gp100抗原肽 - CD3 scFv结构域：招募并激活T细胞

　　作用过程： 1. TCR结构域像”钥匙”一样，精准插入HLA-A*02:01/gp100”锁孔” 2. CD3结构域像”磁铁”一样，吸引附近的T细胞 3. T细胞被激活，释放穿孔素、颗粒酶 4. gp100阳性肿瘤细胞被精准杀伤

　　**为什么必须是HLA-A*02:01？** HLA（人类白细胞抗原）是细胞表面的”身份牌”，负责呈递抗原给T细胞。HLA-A*02:01是最常见的人群等位基因（约50%白人），而葡萄膜黑色素瘤（UM）细胞高表达gp100。两者结合，构成了替本福司发挥作用的”必要条件”。

　　葡萄膜黑色素瘤：眼科肿瘤的”转移之王”

　　葡萄膜黑色素瘤是成人最常见的眼内恶性肿瘤，约占黑色素瘤的5%。

　　特点： - 早期可通过手术或放疗控制眼内肿瘤 - 但约50%患者最终发生转移（最常见肝脏） - 转移后预后极差，中位OS仅6-12个月 - 对传统免疫治疗（PD-1单抗）反应差（ORR仅约5%）

　　为什么PD-1无效？ UM的肿瘤微环境”冷”——T细胞浸润少，PD-L1表达低。单纯解除”刹车”不足以激活抗肿瘤免疫。

　　IMCgp100-202试验：头对头击败PD-1/CTLA-4

　　这是一项里程碑式的III期试验，替本福司头对头对比研究者选择的方案（帕博利珠单抗或伊匹木单抗）。

　　关键数据： - 中位OS：21.7个月 vs 16.0个月（HR=0.51，P<0.001） - 1年生存率：73.2% vs 58.5% - 中位PFS：3.3个月 vs 2.9个月 - ORR：约9%（虽不高，但OS获益显著）

　　为什么ORR低但OS获益大？ 替本福司的核心价值不在于快速缩小肿瘤，而在于激活持久免疫应答。即使肿瘤未明显缩小，免疫系统被激活后可长期控制疾病进展。这与CAR-T和某些免疫治疗的机制类似。

　　细胞因子释放综合征（CRS）：可管理的”免疫风暴”

　　CRS是替本福司最常见的不良反应，发生率约90%，但多为1-2级。

　　发生机制： T细胞被大量激活后释放IL-6、TNF-α等细胞因子，引起发热、寒战、低血压等。

　　管理策略： - 首次输注：住院观察24小时 - 预防：输注前给予抗组胺药、退热药 - 1-2级CRS：对症支持（退热、补液） - ≥3级CRS：托珠单抗（IL-6受体拮抗剂）+ 糖皮质激素

　　好消息：CRS通常发生在首次输注后，后续输注发生率显著降低。

　　每周一次输注：治疗节奏与生活质量

　　• 给药频率：每周一次静脉输注

　　• 输注时间：约15-20分钟

　　• 疗程：持续至疾病进展或不可耐受毒性

　　患者体验： “第一次输注后当晚有点发热，吃了退烧药就好了。之后每周去一次门诊，输完就能回家。虽然肿瘤没有明显缩小，但8个月后复查，肝脏转移灶稳定，没有新发病灶。”

　　HLA检测：用药前的”门票”

　　必须检测：HLA-A*02:01状态 检测方法： - 外周血HLA分型（PCR-SSO或NGS） - 约50%白人为阳性，亚洲人群阳性率较低（约20-30%）

　　阴性患者：替本福司无效，需选择其他方案

　　替本福司尚未在印度上市，如需购买替本福司Tebentafusp，可登录印度全球药房中文官网：www.ingpharma.com下单，www.ingpharma.com是印度全球药房的唯一官方中文网站，若有疑问，可咨询Ing药房客服微信。