遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（hATTR-PN）是一种致死性神经退行性疾病，由TTR基因突变引发异常淀粉样蛋白在周围神经和心脏等组织中沉积，患者确诊后中位生存期仅4.7年，伴有心肌病者更缩短至3.4年。全球约5万名患者在确诊后面临感觉运动神经病、自主神经紊乱、行走困难甚至丧失独立生活能力的绝境。在这场与时间和神经退化的赛跑中，两代RNA干扰疗法——帕替西兰（patisiran）与武特里西兰（vutrisiran）——先后登场，为hATTR-PN患者开辟了前所未有的治疗路径。然而，两者在神经功能改善的深度、广度和持久性上存在显著差异，这些差异不仅关乎临床终点的数字，更关乎患者能否重新站立、能否握紧亲人的手、能否在黑暗中辨认出回家的路。

　　帕替西兰作为全球首款获批的RNAi药物，于2018年8月获得美国FDA批准，其获批基于III期APOLLO临床试验的里程碑式结果。APOLLO研究纳入225例hATTR-PN患者，随机分配至帕替西兰组（每3周静脉输注0.3mg/kg）或安慰剂组，治疗周期长达18个月。在主要终点——改良神经病变损害评分（mNIS+7）方面，帕替西兰组在18个月时较基线改善2.0分，而安慰剂组恶化14.4分，两组差异达16.4分，具有高度统计学意义。在次要终点方面，诺福克生活质量-糖尿病神经病变评分（Norfolk QoL-DN）帕替西兰组较安慰剂组改善13.7分，10米步行测试（10-MWT）帕替西兰组步速较基线下降0.03米/秒，而安慰剂组下降0.16米/秒。这些数据在当时被视为划时代的突破，证明了RNAi疗法在hATTR-PN领域的巨大潜力。

　　然而，帕替西兰的给药方式成为其临床应用中难以回避的痛点。每3周一次的静脉输注意味着患者每隔不到一个月就必须前往医疗机构，接受长达数小时的输液。在APOLLO研究中，输注相关反应发生率高达49%，包括潮红、背痛、恶心、头痛和腹部不适等。这些反应虽然多为轻中度，但累积效应显著——部分患者因反复出现输注反应而延迟或放弃治疗，直接影响了神经功能改善的可持续性。此外，静脉给药对医疗资源的消耗也不容小觑，每例患者每年需至少16次医疗机构就诊，这对于行动不便的hATTR-PN患者而言，本身就是一种负担。

　　武特里西兰的出现，从根本上改写了这一格局。作为第二代RNAi疗法，武特里西兰采用Alnylam公司的增强稳定化学（ESC）-GalNAc共轭递送平台，通过皮下注射实现肝脏靶向递送，每3个月仅需注射一次。其获批基于III期HELIOS-A研究，该研究纳入164例hATTR-PN患者，接受武特里西兰25mg每季度皮下注射，主要终点同样为9个月时mNIS+7评分较基线的变化。结果令人瞩目：武特里西兰组mNIS+7评分较基线平均改善2.24分，而外部安慰剂组（来自APOLLO研究的安慰剂数据）平均恶化14.76分，两组差异高达17.0分，略优于帕替西兰在APOLLO研究中的16.4分差异。这一数字看似微小，但在神经病变评分的语境下，每0.5分的差异都可能意味着患者能否独立完成扣纽扣或系鞋带的动作。

　　将两药在神经功能改善的各个维度进行直接对比，差异更加清晰。在改良神经病变损害评分（mNIS+7）上，武特里西兰9个月改善2.24分对帕替西兰18个月改善2.0分，时间效率上武特里西兰以四分之一的治疗周期实现了更优的神经病变逆转。更关键的是，武特里西兰的改善在18个月随访中持续存在，mNIS+7评分继续优于安慰剂组，而帕替西兰在APOLLO研究的开放标签延长期虽然也显示了持续获益，但长期数据的完整性和一致性略逊一筹。在生活质量维度，武特里西兰组Norfolk QoL-DN评分降低57%，而帕替西兰组降低约37%（APOLLO研究中两组差异13.7分，基线分数不同导致直接百分比比较需谨慎），武特里西兰在患者主观感受层面的获益更为显著。

　　在日常活动能力和社会参与能力方面，武特里西兰展现出了帕替西兰未能充分证明的优势。HELIOS-A研究采用Rasch整体残疾量表（R-ODS）评估患者的活动强度，结果显示武特里西兰组较安慰剂组的改善具有高度统计学意义（LS平均差异4.3分，p=3.26×10⁻⁷），活动测量证实患者开展日常生活活动和社交活动的能力显著提高。患者能够更轻松地完成穿衣、洗漱、行走等日常活动，与家人和朋友的交流互动也更加频繁。这一终点在帕替西兰的APOLLO研究中虽有涉及但未达到同等的统计显著性和临床意义，武特里西兰在功能恢复维度上的优势由此确立。

　　步态速度是评估hATTR-PN患者神经功能最直观的指标之一。在HELIOS-A研究的9个月分析中，武特里西兰组患者的10米步行测试（10-MWT）步速平均仅下降0.001米/秒，几乎保持稳定，而外部安慰剂组步速恶化0.133米/秒。帕替西兰在APOLLO研究中10-MWT的组间差异为0.13米/秒（帕替西兰下降0.03对安慰剂下降0.16），与武特里西兰的数据高度接近，但武特里西兰的绝对值变化更小，提示其在维持行走能力方面可能略占上风。对于hATTR-PN患者而言，步速下降0.1米/秒可能意味着从能走到不能走的临界点，这0.132米/秒的差距就是独立生活与轮椅依赖的分水岭。

　　营养状况的改善是武特里西兰另一个引人注目的亮点。HELIOS-A研究通过改良体重指数（mBMI）评估患者营养状态，9个月时武特里西兰组mBMI较安慰剂组增加67.8（LS平均差异，p=8.46×10⁻⁸），表明患者的营养状况显著改善。这一发现具有重要的临床意义——hATTR-PN患者常因自主神经受累导致胃肠道功能障碍、早饱感和体重下降，营养不良进一步加速神经退化，形成恶性循环。武特里西兰通过改善神经功能间接恢复了患者的进食能力和营养吸收，这一正向循环在帕替西兰的数据中虽有趋势但未达到同等显著性。

　　在亚组分析中，武特里西兰的神经功能改善展现出了惊人的一致性。无论患者年龄、性别、种族、地理区域、基线神经病变损害程度、基因型、先前是否使用TTR稳定剂以及基线FAP阶段如何，武特里西兰均能有效降低mNIS+7评分。特别值得关注的是老年患者亚组：在HELIOS-A研究中，46名（38%）年龄≥65岁的患者，包括7名（6%）年龄≥75岁的患者接受了武特里西兰治疗，老年患者与年轻患者之间在神经病变改善效果上没有观察到总体差异。这一发现对于hATTR-PN这一通常在50至60岁发病、确诊后平均生存不到5年的疾病而言意义重大——它意味着即使是最脆弱的高龄患者，也能从武特里西兰中获得与年轻人同等的神经功能获益。帕替西兰在APOLLO研究中虽然也进行了亚组分析，但老年患者的数据相对较少，且部分亚组的置信区间较宽，结论的稳健性不及武特里西兰。

　　从给药便利性对神经功能改善的间接影响来看，武特里西兰每季度一次的皮下注射方案具有压倒性优势。APOLLO研究中帕替西兰组因输注相关反应导致的治疗中断率约为15%，而HELIOS-A研究中武特里西兰因不良反应导致的停药率为零。更低的治疗负担意味着更高的依从性，更高的依从性意味着更持续的TTR蛋白抑制和更稳定的神经功能改善。帕替西兰每3周的静脉输注对于行动困难的hATTR-PN患者而言，每一次就诊都是一次体力和意志的考验，部分患者在治疗后期因身体状况恶化而无法按时到院，神经功能改善的连续性由此中断。武特里西林的皮下注射可由患者在家中自行完成或由社区护士上门注射，彻底消除了这一障碍。

　　在心脏受累亚群的探索性分析中，武特里西兰同样展现出了对帕替西兰的潜在优势。HELIOS-A研究的心脏亚群（有心脏淀粉样蛋白受累，基线左室壁厚度≥1.3cm，无主动脉瓣疾病或高血压病史）中，武特里西兰组NT-proBNP校正几何倍数变化为0.95，而外部安慰剂心脏亚群组为1.60，校正几何倍数变化率为0.60（p=0.0016），有利于武特里西兰。帕替西兰在APOLLO研究中虽然也报告了心脏生物标志物的改善趋势，但统计显著性和效应量均不及武特里西兰。考虑到hATTR-PN患者中约70%合并心脏受累，而心脏淀粉样变是决定患者生存期的最关键因素，武特里西兰在这一维度上的优势可能转化为更长的生存获益。

　　综合所有维度的对比，武特里西兰在神经功能改善的深度（mNIS+7改善2.24分对2.0分）、广度（R-ODS功能评分、mBMI营养指标均显著优于帕替西兰）、持久性（18个月持续改善对18个月改善但长期数据完整度略低）和一致性（老年亚组无差异对老年数据相对有限）上全面超越了帕替西兰。更重要的是，武特里西兰以每季度一次皮下注射的便利性，从根本上解决了帕替西兰每3周静脉输注带来的依从性瓶颈，使神经功能改善从实验室数据真正转化为患者日常生活中可感知的改变。在hATTR-PN这个与时间赛跑的致命疾病中，武特里西兰用数据证明了自己不仅是更好的药，更是更聪明的药——它让神经功能改善不再是少数依从性极佳患者的专利，而是每一位确诊患者都能触及的希望。

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