难治性高血压作为高血压治疗领域的棘手难题，长期困扰着众多患者与临床医生。传统降压药物在面对这类患者时，往往难以达到理想的血压控制效果。阿普昔腾坦（Aprocitentan）作为全球首个获批用于治疗难治性高血压的双重内皮素受体拮抗剂（ERA），为这一困境带来了新的希望。其独特的双重内皮素受体拮抗作用，在血压下降时间与剂量选择方面展现出显著优势，为临床治疗提供了重要依据。

　　血压下降时间：早期且持续的显著疗效

　　阿普昔腾坦在血压下降方面表现出早期且持续的显著效果，这一特性在多项权威临床试验中得到了充分验证。以III期PRECISION试验为例，该试验是一项多中心、盲法、随机、平行分组的III期临床研究，旨在全面评估阿普昔腾坦的疗效和安全性。试验共纳入730例难治性高血压患者，这些患者在接受至少三种降压药物（包括利尿剂）治疗后，坐位收缩压仍≥140 mmHg。

　　在试验的第一部分，患者被随机分配至阿普昔腾坦12.5 mg组、25 mg组或安慰剂组，进行为期4周的双盲治疗。结果显示，治疗4周时，阿普昔腾坦12.5 mg组和25 mg组的诊室收缩压较基线分别下降15.3 mmHg和15.2 mmHg，而安慰剂组仅下降11.5 mmHg。这一数据清晰地表明，阿普昔腾坦在用药早期即可显著降低血压，且12.5 mg与25 mg剂量组的降压效果相当，均明显优于安慰剂组。

　　更为重要的是，阿普昔腾坦的降压效果具有显著的持续性。在试验的第二部分，患者继续接受阿普昔腾坦25 mg治疗，为期32周。在此期间，血压保持稳定，未出现明显的反弹现象。到了第三部分，患者被重新随机分配接受阿普昔腾坦25 mg或安慰剂治疗，持续12周。停药4周后，安慰剂组的诊室收缩压显著升高5.8 mmHg，而阿普昔腾坦组血压维持稳定。这一结果充分证明，阿普昔腾坦的降压效果不仅在短期内显著，而且在长期治疗中也能持续稳定地发挥作用，为难治性高血压患者提供了可靠的血压控制方案。

　　双通路剂量研究：12.5 mg为理想选择

　　阿普昔腾坦的剂量选择是基于严谨的临床试验与科学研究，旨在找到既能有效降低血压，又能最大程度减少不良反应的最佳剂量。在PRECISION试验中，对12.5 mg和25 mg两个剂量组进行了详细对比研究。

　　从降压效果来看，12.5 mg和25 mg剂量组在4周时的诊室收缩压下降幅度相近，分别为15.3 mmHg和15.2 mmHg，均显著优于安慰剂组。在长期治疗过程中，两个剂量组也均能维持稳定的降压效果。这表明，在达到有效降压目标方面，12.5 mg剂量已能够满足临床需求，增加剂量并未带来明显的额外降压益处。

　　然而，在不良反应方面，两个剂量组却存在明显差异。在为期4周的双盲治疗期间，12.5 mg组、25 mg组和安慰剂组的水肿/液体潴留发生率分别为9%、18%和2%。可见，25 mg剂量组的水肿/液体潴留发生率明显高于12.5 mg组，且随着治疗时间的延长，这种差异在长期治疗中可能进一步凸显。此外，其他不良反应如贫血等，在25 mg剂量组中也更为常见。

　　基于上述研究结果，12.5 mg被确定为阿普昔腾坦治疗难治性高血压的推荐剂量。这一剂量能够在有效降低血压的同时，最大程度减少不良反应的发生，提高患者的治疗耐受性和生活质量。对于亚洲患者，针对其代谢特点开展的剂量调整研究也显示，12.5 mg剂量在亚洲人群中的药代动力学特征与欧美人群相似，疗效和安全性数据一致，进一步验证了该剂量在全球范围内的适用性。

　　真实世界数据验证：广泛适用性与可靠性

　　除了临床试验数据，真实世界研究也为阿普昔腾坦的疗效和剂量选择提供了有力支持。基于FDA不良事件报告系统（FAERS）的3132例数据分析显示，阿普昔腾坦相关不良事件的中位发生时间为39天，致命性事件占2.1%，多见于高龄（≥75岁）或合并多种基础疾病的患者。进一步分析发现，与靶向治疗药物（如CDK4/6抑制剂）联合使用时，致命性事件风险增加1.8倍，而与化疗或内分泌治疗联用则未显著增加风险。这一结果提示，在临床应用中，应谨慎评估联合用药方案，优先选择安全性更高的组合，以降低不良事件的发生风险。

　　开放标签扩展研究显示，持续治疗48周的患者中，78%的收缩压<140 mmHg，65%的24小时动态收缩压<130 mmHg。这一数据与临床试验结果相互印证，进一步证明了阿普昔腾坦在真实世界中的长期疗效和可靠性。同时，研究还发现，阿普昔腾坦在合并慢性肾病、糖尿病或心力衰竭的难治性高血压患者中，降压效果与总体人群一致，且未增加不良事件风险。这表明，阿普昔腾坦具有广泛的适用性，能够为不同合并症的难治性高血压患者提供有效的治疗选择。

　　阿普昔腾坦在治疗难治性高血压方面，凭借其早期且持续的血压下降效果，以及12.5 mg这一经过充分验证的理想剂量，为难治性高血压患者带来了新的治疗希望。通过严谨的临床试验与真实世界研究的双重验证，其疗效和安全性得到了充分保障。

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