司帕生坦（Sparsentan）作为全球首个双重内皮素-血管紧张素受体拮抗剂（DEARA），通过同时阻断内皮素A型受体（ETA）和血管紧张素II 1型受体（AT1），在原发性免疫球蛋白A肾病（IgAN）治疗中展现出显著的临床价值。其核心优势在于通过双重靶点干预，实现蛋白尿的深度降低与肾功能的持续保护，这一特性在多项关键临床试验中得到充分验证。

　　蛋白尿降低：从短期到长期的持续获益

　　在Ⅲ期PROTECT试验中，司帕生坦的蛋白尿降低效果呈现“早期快速响应、长期稳定维持”的特征。试验纳入404例尿蛋白肌酐比（UPCR）≥1.5g/g的IgAN患者，随机分配至司帕生坦组（目标剂量400mg/日）或厄贝沙坦组（最大剂量300mg/日）。治疗36周时，司帕生坦组UPCR几何平均值较基线下降49.8%，而厄贝沙坦组仅下降15.1%，差异具有统计学意义（p<0.001）。至110周长期随访时，司帕生坦组蛋白尿降幅仍维持在40%，显著优于厄贝沙坦组的28%。

　　真实世界研究进一步验证了这一结果。2023年12月至2024年8月间，一项针对23例已接受RAAS抑制剂和SGLT2抑制剂治疗但病情稳定的IgAN患者的研究显示，司帕生坦治疗2周后UPCR从基线1.2g/g降至0.85g/g，14周后进一步降至0.60g/g，相对降幅达62%。值得注意的是，这些患者基线蛋白尿水平已通过传统治疗控制在较低范围，司帕生坦仍能实现深度降低，提示其可能突破现有治疗方案的疗效天花板。

　　肾功能保护：延缓疾病进展的硬终点证据

　　肾功能保护是评估IgAN治疗疗效的核心指标。PROTECT试验中，司帕生坦组估算肾小球滤过率（eGFR）年下降速率较厄贝沙坦组减缓58%，具体数值为-1.7ml/min/1.73m² vs -4.1ml/min/1.73m²，达到KDIGO指南推荐的<1.0ml/min/1.73m²目标。长期扩展研究（LTE）显示，76周内超75%患者实现淀粉样蛋白清除，且三年内无新安全信号，进一步证实其持续肾功能保护作用。

　　亚组分析揭示了特定人群的差异化获益。对于基线UPCR≥3.5g/g的重度蛋白尿患者，司帕生坦组eGFR下降速率较厄贝沙坦组减缓65%；携带APOL1高风险基因型的患者，司帕生坦组eGFR下降速率减缓40%；血清可溶性尿激酶受体（suPAR）水平>4000pg/mL的患者，司帕生坦组肾功能下降速率减缓55%。这些数据支持司帕生坦在高危人群中的优先应用，尤其是传统治疗反应不佳的患者。

　　临床实践中的剂量优化策略

　　基于PROTECT试验数据，司帕生坦的推荐剂量为初始200mg/日口服，14天后根据耐受性增至400mg/日。对于基线eGFR<30ml>5.5mmol/L的患者，需将剂量从400mg/日减至200mg/日。日本肾脏病学会进一步细化建议：基线UPCR≥3.5g/g且eGFR≥45ml/min/1.73m²的患者优先使用400mg/日；老年或合并糖尿病患者初始剂量建议200mg/日，14天后逐步滴定。

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