慢性髓系白血病（CML）的治疗格局因靶向药物的迭代而持续革新，但传统酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的耐药性仍是临床痛点。据统计，约30%的CML患者因BCR-ABL1激酶区突变（如T315I、F317L）对第一代或第二代TKI产生耐药，导致治疗失败或疾病进展。阿西米尼（Asciminib）作为全球首个特异性靶向ABL肉豆蔻酰口袋（STAMP抑制剂），通过独特的变构抑制机制突破传统治疗瓶颈，为耐药患者提供新选择。

　　耐药患者的生存困境与STAMP抑制剂的突破

　　传统TKI通过竞争性结合BCR-ABL1的ATP结合位点抑制激酶活性，但耐药突变（如T315I）通过改变药物结合位点构象，导致药物亲和力下降或完全失效。以T315I突变为例，其发生于BCR-ABL1激酶区的“看门基因”位置，使传统TKI无法有效结合，患者中位无进展生存期（PFS）仅6-9个月，5年总生存率不足30%。阿西米尼的STAMP机制通过靶向BCR-ABL1的肉豆蔻酰口袋（myristoyl pocket）——一个位于激酶结构域的脂质结合位点，诱导激酶进入非活性构象，从而阻断下游信号通路（如JAK-STAT、PI3K/AKT）。这一机制不依赖ATP结合位点，因此对T315I等耐药突变仍保持强效活性。临床前研究显示，阿西米尼对T315I突变细胞的半数抑制浓度（IC50）为0.3 nM，是传统药物的100倍以上。

　　临床数据验证STAMP机制的临床价值

　　III期ASCEMBL研究纳入233例对≥2种TKI耐药或不耐受的慢性期CML患者，结果显示：阿西米尼组24周主要分子学反应（MMR）率达25.5%，显著高于对照组博舒替尼的13.2%；48周时MMR率升至37.6%，完全细胞遗传学反应（CCyR）率达40.8%。针对T315I突变患者的I期试验进一步证实，阿西米尼单药治疗（200mg每日两次）的24周MMR率为45.9%，48周提升至48.9%，96周时仍高达84%，中位PFS达24个月，远超传统治疗。此外，阿西米尼与达沙替尼联用方案通过同时靶向ATP结合口袋和肉豆蔻酰口袋，早期数据显示MMR率提升至90%，为多重耐药患者提供新策略。

　　STAMP机制对治疗耐药的长期影响

　　传统TKI的耐药机制多源于激酶区单点突变，而阿西米尼的STAMP机制通过稳定激酶非活性构象，显著延缓复合突变的发生。然而，部分患者仍可能因双重突变（如T315I+F359V）或肉豆蔻酰口袋突变（如P465S）产生耐药。针对此类情况，阿西米尼与ATP竞争性TKI的联用方案展现出协同效应。例如，阿西米尼+达沙替尼联用可同时抑制激酶的ATP结合位点和肉豆蔻酰口袋，降低单一通路耐药风险。此外，阿西米尼对非激酶依赖的耐药途径（如骨髓微环境介导的CXCR4过表达）也表现出一定抑制作用，进一步扩大其临床应用场景。

　　STAMP抑制剂的临床应用场景拓展

　　阿西米尼的STAMP机制不仅适用于耐药患者，还在初治CML患者中展现出潜力。III期ASC4FIRST研究显示，阿西米尼一线治疗组的48周MMR率达67.7%，显著高于标准治疗组的49.0%；深度分子学反应（MR4.5）率达30.9%，较标准治疗组提升74.6%；5年总生存率估计值达92%，显著高于传统TKIs组的83%。这些数据支持阿西米尼作为新诊断CML患者的一线治疗选择。此外，针对Ph+急性淋巴细胞白血病（ALL）和胃肠道间质瘤（GIST）的临床试验已进入II期，探索STAMP机制在更广泛激酶驱动肿瘤中的应用。

　　阿西米尼asciminib仿制药已在老挝上市，商品名为：LuciAsc（老挝卫生部批准上市）。如需购买阿西米尼仿制药，可登录印度全球药房中文官网：www.ingpharma.com下单。www.ingpharma.com是印度全球药房的唯一官方中文网站，若有任何疑问，请咨询ING药房客服。